eterogenitatea genetică a sindroamelor mână-inimă

malformațiile cardiace congenitale și ale membrelor superioare apar frecvent în asociere și sunt clasificate ca sindroame mână-inimă. În ciuda multiplelor asemănări în prezentările clinice ale acestor sindroame, rămâne necunoscut dacă sindroamele ereditare ale mâinii inimii apar din defecte genetice comune sau distincte. O varietate de criterii morfologice și anatomice i-au determinat pe alții să postuleze că bolile cardiace congenitale apar dintr-un număr limitat de defecte genetice comune.12 elucidarea etiologiilor genetice ale acestor sindroame autosomale dominante ale mâinii cardiace va îmbunătăți diagnosticul și gestionarea unui grup complex de tulburări cu expresie fenotipică foarte variabilă.

cel mai frecvent sindrom heart-hand este sindromul Holt-Oram3 (MIM nr.142900). Diagnosticul se bazează pe anomalii ale razei radiale preaxiale scheletice care pot fi unilaterale și asimetrice și pot varia de la constatări subtile, subclinice până la phocomelia frank. Mai mult de 85% dintre persoanele afectate au, de asemenea, malformații cardiace care includ de obicei defecte septale atriale și/sau ventriculare și boală nodală atrioventriculară. Sindromul rar al mâinii inimii de tip II (sindromul Tabatznik)45 nu are o etiologie cunoscută și se caracterizează prin anomalii ale membrelor superioare (deltoide hipoplazice; anomalii scheletice în humeri, raze, ulnae și oase thenare; și brahidactilie tip D) și aritmii cardiace congenitale (ritmuri joncționale și fibrilație atrială). Sindromul mână-inimă prost înțeles de tip III36 (mim nr. 140450) este similar fenotipic și se caracterizează prin boală de conducere cardiacă (întârzieri intraventriculare și sindrom de sinus bolnav). Malformațiile scheletice sunt limitate la mâini și picioare (brachydactyly tip C). Defectele septale nu au fost încă identificate la pacienții cu sindrom Heart-Hand tip III. există, de asemenea, asemănări clinice între sindroamele heart-hand și o varietate de alte afecțiuni mai puțin complexe autosomale dominante „fenocopie parțială”, inclusiv defecte septale atriale familiale (ASDs) cu boală de conducție37 (mim nr. 108900) care apar fără deformări ale membrelor și malformații familiale ale membrelor care apar fără defecte cardiace.

identificarea locației cromozomiale pentru o genă a bolii permite studii pentru a stabili dacă tulburările similare fenotipic sunt legate genetic. Am demonstrat anterior că un locus al bolii responsabil pentru sindromul Holt-Oram în două familii hărți la cromozomul uman 12q2.8 analizele a cinci familii suplimentare raportate aici demonstrează că același locus genetic provoacă sindromul Holt-Oram la mai mult de 60 de persoane afectate. Pentru a determina dacă anomaliile cardiace și / sau ale membrelor găsite în alte sindroame de mână cardiacă sau în sindroame de fenocopie parțială se datorează și unui defect genetic pe cromozomul 12q2, am aplicat analiza legăturii genetice la rudele afectate de sindromul mâinii cardiace de tip III sau TSA familială cu boală de conducere. (Dimensiunea redusă a familiilor cu sindrom Heart-Hand tip II/sindromul Tabatznik exclude analizele informative de legătură pentru această tulburare.) Demonstrăm că sindroamele heart-hand sunt eterogene genetic, iar tulburările fenocopice parțiale apar din mutații la loci genomici distincte de cele care cauzează sindromul Holt-Oram.

metode

Status Clinic

consimțământul informat a fost obținut de la toți participanții, în conformitate cu Comitetul Spitalului Brigham și al femeilor pentru protecția subiecților umani împotriva riscurilor de cercetare. Membrii familiei au fost examinați fără cunoașterea stării genotipului printr-un istoric amănunțit și examen fizic, ECG și ecocardiografie transtoracică cu Doppler color-flow. Familiile cu sindrom Holt-Oram au fost evaluate așa cum s-a descris anterior.89 toți indivizii cu risc de sindrom Heart-Hand de tip III (familia C, Fig 1) și indivizii selectați cu TSA familială și bloc atrioventricular (familia P, Fig 1) au avut studii radiografice ale membrelor superioare. Sindromul Heart-Hand tip III a fost diagnosticat în familia C dacă o persoană a avut dovezi grosiere sau radiografice de deformare a mâinii cu sau fără boli cardiace asociate. Persoanele din familia P au fost diagnosticate ca fiind afectate pe baza dovezilor ecocardiografice și ECG ale TSA și blocului atrioventricular.

analize genetice

ADN-ul Genomic a fost izolat din limfocitele periferice așa cum s-a descris anterior8 sau din sângele integral cu coloane QIAamp (Qiagen). Repetările tandem scurte polimorfe (STRs, denumite și microsateliți) au fost amplificate cu reacția în lanț a polimerazei (PCR) cu secvențe de primer nucleotidice publicate și analizate pe denaturarea gelurilor poliacrilamidă-uree așa cum s-a descris anterior.8

analizele de legătură în două puncte au fost efectuate cu MLink (V5.1), iar analizele multipunct au fost efectuate cu linkmap.Penetranța 10 a fost stabilită la 0,95 pentru toate analizele. Analizele de legătură multipunct au fost efectuate cu loci polimorfi D12S84, DAO și D12S79. Locusul sindromului Holt-Oram este flancat de D12S84 și DAO pe partea centromerică și D12S79 pe partea telomerică. Loci DAO și d12s84 map 5.5 centimorgans (cM) și, respectiv, 6 cM, frecvențele alelelor centromerice la D12S79.8 au fost preluate din datele publicate, acolo unde sunt disponibile și estimate altfel de la cel puțin 30 de cromozomi. Programul homog a fost folosit pentru a testa eterogenitatea.10

rezultate

evaluări clinice

sindromul Holt-Oram (sindromul mâinii inimii de tip I)

evaluările familiilor multigeneraționale F, L, M, O și Q au evidențiat 25 de indivizi afectați în mod tipic3589 de sindromul Holt-Oram dominant autozomal. Toate au prezentat anomalii scheletice ale brațului superior care au variat în severitate de la constatările radiografice subclinice ale razelor sau oaselor tenare până la Frank phocomelia. Manifestările cardiace, atunci când sunt prezente, au inclus defecte atriale (de tip secundum) și ventriculare septale, un defect de canal atrioventricular și diferite grade de bloc atrioventricular.

sindromul Heart-Hand tip III

familia c (Fig 1) este o familie spaniolă descrisă anterior6 de unul dintre noi (F. P.) cu boală scheletică și cardiacă care este moștenită ca trăsătură dominantă autosomală. Trei persoane afectate de viață au avut brachydactyly tip C manifestat ca hipoplazie de mână metacarpiene și falangele, precum și un ossicle suplimentar al degetului arătător. Persoanele II-1 și III-1 au prezentat, de asemenea, hipoplazie și aplazie a falangelor piciorului. Fiecare individ afectat a avut, de asemenea, boli ale sistemului de conducere cardiacă: individul II-1 a avut sindrom de sinus bolnav; indivizii III-1 și III-4 au avut bloc de ramură dreaptă. Nici unul nu a avut nici o dovada de defecte de septatie cardiaca.

ASD cu bloc Atrioventricular

familia P (Fig 1) este o rudă nord-americană de origine Anglo-saxonă descrisă anterior7 de unul dintre noi (W. E. P.). ASDs și blocul atrioventricular sunt moștenite în această familie într-un model dominant autosomal. Opt din 14 persoane afectate din această familie erau în viață și disponibile pentru studiu. Toți aveau bloc atrioventricular preoperator de gradul I. Fiecare individ afectat, cu excepția individului IV-7, a avut un ostium secundum ASD care a necesitat intervenție chirurgicală. În plus, v-1 individual a avut un defect septal ventricular. Nu au existat anomalii scheletice brute sau radiografice la niciun individ din familia P cu anomalii cardiace.

studiile genetice

analizele STRs polimorfe („metode”) în cinci familii (F, L, M, O și Q) au demonstrat legătura acestor sindroame Holt-Oram cu locusul identificat anterior pe cromozomul 12q2. Programul homog a furnizat dovezi suplimentare de omogenitate (> 99% încredere; datele nu sunt prezentate). Compilarea acestor date cu studii genetice anterioare8 a dat un scor combinat multipunct Lod (logaritmul cotelor) de 25 (Fig 2) și a oferit cote mai mari de 1025:1 că gena bolii sindromului Holt-Oram este localizată pe cromozomul 12q2.

analizele str polimorfe din familia C (sindromul Heart-Hand tip III) și familia P (TSA familială cu bloc atrioventricular) au exclus legătura cu locusul sindromului Holt-Oram. Scorurile LOD multipunct în fiecare familie au fost mai mici de -2,0 pe întregul interval dintre D12S79 și DAO (Fig.2). Analizele efectuate cu programul homog au indicat faptul că nici sindromul Heart-Hand de tip III, nici TSA familială cu bloc atrioventricular nu se datorează probabil mutațiilor genei sindromului Holt-Oram de pe cromozomul 12q2 (>99% încredere; datele nu sunt prezentate). Deoarece un raport anterior a sugerat o posibilă legătură a unui defect genetic responsabil pentru TSA familială cu locusul HLA pe cromozomul uman 6,1112 au fost efectuate studii suplimentare în familia P. scoruri LOD mai mici de -2,0 au fost obținute pentru 10 cm flancând STR D6S105, excluzând acest lucru ca locație genomică a genei bolii în familia P.

discuție

demonstrăm că două tulburări, sindromul mâinii inimii anomaliile conducerii atrioventriculare sunt distincte genetic de sindromul Holt-Oram. În timp ce clinic aceste tulburări par a fi fenocopii parțiale ale sindromului Holt-Oram, niciuna nu este legată genetic de cromozomul 12q2. Combinate cu stabilirea anterioară a locilor genetici pentru deformarea izolată a membrelor preaxiale, 1314 aceste date oferă dovezi clare pentru eterogenitatea genetică în rândul sindroamelor care împărtășesc constatări ale deformării razei radiale scheletice, defecte de septare cardiacă și/sau boală a sistemului de conducere.

studiile genetice din familia P au exclus în mod clar locusul HLA de pe cromozomul 61112 ca fiind cauza atât a bolii sistemului de conducere, cât și a TSA. În timp ce eterogenitatea genetică a TSA poate exista, legătura HLA propusă anterior poate reflecta o constatare falsă bazată pe date compozite derivate din kindreds în care analizele independente nu au furnizat dovada legăturii.

malformațiile cardiace și ale membrelor care caracterizează sindroamele mână-inimă relativ rare apar frecvent izolat sau în contextul altor tulburări congenitale ale sistemului multiorgan care sunt susceptibile de a fi genetic eterogene. De exemplu, pacienții cu anemie Fanconi pot fi afectați de raze hipoplazice în prezența sau absența defectelor conotruncale sau septale.15 Cu toate acestea, deoarece defectul genei anemiei Fanconi determină o fragilitate crescută a ADN-ului, deformarea cardiacă și scheletică poate reprezenta efecte directe ale mutațiilor Fanconi sau efecte secundare asupra altor gene, cum ar fi gena sindromului Holt-Oram. Cooccurrența deformării cardiace și a membrelor cu anomalii genitourinare, hematologice și vasculare în sindromul Kaufman-McKusick, sindromul Radius absent de trombocitopenie, Phocomelia SC sau sindromul Roberts3 sugerează că cel puțin unele dintre genele implicate în aceste sindroame au acțiuni omniprezente sau afectează căile de dezvoltare timpurie care cuprind o cascadă reglatoare în morfogeneza cardiacă și scheletică.

în ciuda eterogenității genetice marcate a sindroamelor heart-hand, eterogenitatea genetică a sindromului Holt-Oram în sine este cel mult minimă. Din 22 de specii pe care we8 și alții1617 le-au evaluat genetic, sindromul Holt-Oram s-a dovedit a nu fi legat de locusul cromozomului 12q2 într-o singură familie. Deoarece sindromul Holt-Oram se poate manifesta la fel de subtil ca malformația osului carpian radiografic asimetric unilateral,31819 Terrett și colab.17 criteriul de diagnostic al defectelor radiale bilaterale poate reprezenta nonlinkage în această familie. Mai mult, este posibil ca tulburarea nelegată care se separă în această familie să fie de fapt un sindrom non–Holt-Oram fenocopy heart-hand. Concluzionăm că locusul predominant pentru sindromul Holt-Oram este localizat pe cromozomul 12q2.

mai multe gene, cum ar fi genele homeobox, factorii de creștere a peptidelor și receptorii acidului retinoic, au fost propuse pentru a contribui la dezvoltarea cardiacă și a membrelor. Deși localizarea genomică exclude astfel de gene cunoscute ca gena sindromului Holt-Oram, fiecare rămâne un candidat important pentru sindromul Heart-Hand tip III și TSA familială cu sindromul blocului atrioventricular studiat aici. Eforturile continue de identificare a morfogenilor cardiaci și ai membrelor vor contribui la analiza genetică a tuturor sindroamelor inimii și mâinilor și vor îmbunătăți înțelegerea dezvoltării normale, precum și a malformațiilor congenitale.

 Figura 1.

Figura 1. Pedigree care prezintă moștenirea sindromului heart-hand tip III în familia C și defecte septale atriale familiale cu bloc atrioventricular în familia P. pătratele indică bărbații; cercuri, femei. Starea de afecțiune este afișată: simboluri solide, afectate; simboluri deschise, neafectate. Simbolurile cu un slash denotă membrii familiei decedate.

 Figura 2.

Figura 2. Grafic care arată eterogenitatea genetică a sindroamelor inimă-mână. Un jurnal combinat multipunct al scorului cote (LOD) este prezentat pentru sindromul Holt-Oram (HOS) locus în familiile F, L, M, O și Q și familiile descrise anterior A și B. 8 D12S79 este reprezentat arbitrar la 0 centimorgan (cM) pe abscisă; DAO și D12S84 sunt situate la 5,5 și, respectiv, la 6 cm distanță. Scorurile LOD multipunct au exclus legătura genetică (<-2.0) între defectele septale atriale familiale și blocul atrioventricular (familia P, triunghiuri) sau sindromul heart-hand tip III (familia C, pătrate) în intervalul care flancează locusul HOS.

autorii sunt datori membrilor familiilor, fără a căror asistență generoasă aceste studii nu ar fi fost posibile, și lui Mohammed Miri pentru asistență tehnică. Această lucrare a fost susținută de granturi de la American Heart Association (Dr Basson, Bugher Fellowship), Wellcome Trust (Dr MacRae), Fundația Peabody, Inc (Dr Holmes), Institutul Medical Howard Hughes (Drs J. G. și Christine Seidman) și un grant nerestricționat de la Bristol-Myers Squibb (Drs J. G. și Christine Seidman).

note de subsol

corespondență către Christine Seidman, MD, Departamentul de genetică, Harvard Medical School Alpert Bldg, Camera 533, 200 Longwood Ave, Boston, MA 02115.
  • 1 Fraser FC, Hunter ADW. Relații etiologice între categoriile de malformații cardiace congenitale. Sunt J Cardiol.1975; 36:793-796. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Corone R, Bonaiti c, Feingold J, Fromont S, Berthet-Bondet D. boala cardiacă congenitală familială: cum sunt legate diferitele tipuri? Sunt J Cardiol.1983; 51:942-945. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 McKusick VA. Moștenirea Mendeliană la om: cataloage de fenotipuri autosomale dominante, autosomale recesive și legate de X. A 10-a ed. Johns Hopkins University Press; 1992. Google Scholar
  • 4 Temtamy S, McKusik V. Genetica malformațiilor mâinilor. Defecte Congenitale.1978; 14:241-244. Medlinegoogle Scholar
  • 5 Silengo MC, Biagioli M, Guala a, Lopez-Bell G, Lala R. sindromul inimii mâinii II: un raport al sindromului Tabatznik cu noi descoperiri. Clin Genet.1990; 38:105-113. Medlinegoogle Scholar
  • 6 Ruiz De La Fuente s, Prieto F. sindromul Heart-hand III: un nou sindrom în trei generații. Hum Genet.1980; 55:43-47.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Pease noi, Nordenberg A, Ladda RL. Defect septal atrial Familial cu conducere atrioventriculară prelungită. Circulație.1976; 53:759-762. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Basson CT, Cowley GS, Solomon SD, Weissman B, Poznanski AK, Traill TA, Seidman JG, Seidman CE. Spectrul clinic și genetic al sindromului Holt-Oram (sindromul Heart-Hand). N Engl J Med.1994; 330:885-891. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Marcus RH, Marcus BD, Levin SE. Sindromul cardiovascular al membrelor superioare (sindromul Holt-Oram) într-o familie din Africa de Sud. S Afr Med J. 1985; 67: 1013-1014. Medlinegoogle Scholar
  • 10 Ott J. un program de calculator pentru analiza legăturii de genealogii umane generale. Sunt Jum Genet.1967; 28:528-529. Google Scholar
  • 11 mohl VW, Mayr WR, Hauser G, Reuer e, Wimmer M, Herbich J. mecanisme comune de formare a malformațiilor în defectul septului atrial ereditar și sporadic de tip II.1979; 91:307-314. Medlinegoogle Scholar
  • 12 Mohl W, Mayr WR. Defect septal Atrial de tip secundum și HLA. Antigene tisulare.1977; 10:121-122. Medlinegoogle Scholar
  • 13 Vortkamp A, Gessler M, Grzeschick K.-H. genele gli3 zinc-deget întrerupte de translocații în familiile sindromului Greig. Natura.1991; 352:539-540. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Tsukurov O, Boehmer A, Flynn J, Nicolai J-P, Hamel B, Traill S, Zaleske D, Mankin HJ, Yeon H, Ho c, Tabin C, Seidman JG, Seidman C. Un complex bilateral polisindactilie boala Locus hărți la cromozomul 7q36. Nat Genet.1994; 6:282-286. CrossrefMedlineGoogle Academic
  • 15 Verlander PC, Lin JD, Udono MU, Zhang Q, Gibson RA, Mathew CG, Auerbach AD. Analiza mutației genei anemiei Fanconi FACC. Sunt Jum Genet.1994; 54:595-601. Medlinegoogle Scholar
  • 16 Bonnet D, Pelet A, Legeai-Mallet l, Sidi D, Mathieu M, părintele P, Plauchu H, Serville F, Schinzel a, Weissenbach J, Kachaner J, Munnich A, Lyonnet S. o genă pentru sindromul Holt-Oram se mapează la brațul lung distal al cromozomului 12. Nat Genet.1994; 6:405-408. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Terrett JA, Newbury-Ecob R, cruce GS, Fenton I, Raeburn JA, Young ID, Brook JD. Sindromul Holt-Oram este o boală eterogenă genetic, cu o cartografiere a locusului la cromozomul uman 12Q. Nat Genet.1994; 6:401-404. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hurst JA, Hall CM, Baraitser M. The Holt-Oram syndrome. J Med Genet.1991; 28:406-410. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Smith AT, Sack GH Jr, Taylor GJ. Holt-Oram syndrome. J Pediatr.1979; 95:538-543.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.