genetyczna heterogeniczność zespołów sercowo-ręcznych

wrodzone wady rozwojowe serca i kończyny górnej często występują w połączeniu i są klasyfikowane jako zespoły sercowo-ręczne. Pomimo wielu podobieństw w prezentacjach klinicznych tych zespołów, nie wiadomo, czy dziedziczne zespoły serca i ręki wynikają ze wspólnych lub wyraźnych wad genetycznych. Różne kryteria morfologiczne i anatomiczne skłoniły innych do postulowania, że wrodzone choroby serca wynikają z ograniczonej liczby wspólnych wad genetycznych.12 Wyjaśnienie genetycznej etiologii tych autosomalnych dominujących zespołów sercowo-ręcznych poprawi diagnostykę i postępowanie w złożonej grupie zaburzeń o bardzo zmiennej ekspresji fenotypowej.

najczęstszym zespołem serca i ręki jest zespół Holta-Orama3 (mim nr 142900). Diagnoza opiera się na szkieletowych przedosiowych anomaliach promieni promieniowych, które mogą być jednostronne i asymetryczne i mogą się różnić od subtelnych, subklinicznych odkryć do frank fokomelia. Ponad 85% osób dotkniętych chorobą ma również wady rozwojowe serca, które zazwyczaj obejmują wady przegrody przedsionkowej i/lub przegrody międzykomorowej oraz chorobę węzła przedsionkowo-komorowego. Rzadki zespół serca i ręki typu II (Zespół Tabatznika) 45 nie ma znanej etiologii i charakteryzuje się nieprawidłowościami kończyn górnych (niedorozwój mięśnia naramiennego; anomalie szkieletowe kości ramiennej, promieniowej, łokciowej i tylnej oraz brachydaktylia typu D) i wrodzonymi zaburzeniami rytmu serca (rytmy węzłowe i migotanie przedsionków). Słabo poznany zespół serca i dłoni typu III36 (mim No. 140450) jest fenotypowo podobny i charakteryzuje się chorobą przewodzenia serca (opóźnienia dokomorowe i zespół chorych zatok). Malformacje szkieletowe są ograniczone do rąk i stóp (brachydaktylia Typu C). Wady przegrody międzykomorowej nie zostały jeszcze zidentyfikowane u pacjentów z zespołem serca i ręki typu III. istnieją również podobieństwa kliniczne między zespołami serca i ręki a wieloma innymi mniej złożonymi autosomalnie dominującymi” częściowymi fenokopiami”, w tym rodzinnymi wadami przegrody międzykomorowej (ASD) z chorobą przewodzenia37 (mim No. 108900), które występują bez deformacji kończyn oraz rodzinne wady rozwojowe kończyn, które występują bez wad serca.

Identyfikacja chromosomowej lokalizacji genu choroby pozwala na badania w celu ustalenia, czy fenotypowo podobne zaburzenia są genetycznie powiązane. Wcześniej wykazaliśmy, że locus chorobowe odpowiedzialne za zespół Holt-Oram w dwóch rodzinach mapuje ludzki chromosom 12q2.8 analizy pięciu dodatkowych rodzin tutaj przedstawionych pokazują, że to samo locus genetyczne powoduje zespół Holt-Oram u ponad 60 chorych osób. W celu ustalenia, czy nieprawidłowości serca i/lub kończyn stwierdzone w innych zespołach serca i ręki lub w zespołach częściowej fenokopii są również spowodowane defektem genu na chromosomie 12q2, zastosowaliśmy analizę powiązań genetycznych dla rodzin dotkniętych zespołem serca i ręki typu III lub rodzinną ASD z chorobą przewodnictwa. (Niewielkie rozmiary rodzin z zespołem sercowo-ręcznym typu II / Zespół Tabatznika wykluczają analizę powiązań informacyjnych dla tego zaburzenia.) Wykazujemy, że zespoły serca i dłoni są genetycznie heterogeniczne, a częściowe zaburzenia fenokopii powstają w wyniku mutacji w loci genomowych odmiennych od tych, które powodują zespół Holta-Orama.

metody

stan kliniczny

wszyscy uczestnicy uzyskali świadomą zgodę zgodnie z Komitetem Brigham and Women ’ s Hospital for the Protection of Human Subjects from Research Risks. Członkowie rodziny byli przesiewani bez znajomości statusu genotypu poprzez dokładną historię i badanie fizykalne, EKG i echokardiografię przezustkową z dopplerem przepływu kolorów. Rodziny z zespołem Holta-Orama oceniano w sposób opisany wcześniej.1) oraz wybrane osoby z rodzinną ASD i blokiem przedsionkowo-komorowym (rodzina P, Fig. Zespół serca i dłoni typu III został zdiagnozowany w rodzinie C, jeśli u danej osoby wystąpiły poważne lub radiologiczne objawy deformacji dłoni z towarzyszącą chorobą serca lub bez niej. Osoby z rodziny P diagnozowano jako dotknięte na podstawie echokardiograficznego i EKG objawów ASD i bloku przedsionkowo-komorowego.

analizy genetyczne

DNA genomowe wyizolowano z limfocytów obwodowych, jak opisano poprzednio8 lub z krwi pełnej z kolumnami QIAamp (Qiagen). Polimorficzne krótkie powtórzenia tandemowe (STRs, zwane również mikrosatelitami) Amplifikowano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) z opublikowanymi sekwencjami starterowymi nukleotydów i analizowano na denaturujących żelach poliakryloamidowo-mocznikowych, jak opisano wcześniej.8

przeprowadzono dwupunktowe analizy połączeń za pomocą mlink (V5.1), A wielopunktowe analizy za pomocą linkmap.Penetracja 10 została ustalona na 0,95 dla wszystkich analiz. Analizy połączeń wielopunktowych przeprowadzono z loci polimorficznych D12S84, DAO i D12S79. Zespół Holta-Orama jest otoczony przez D12S84 i DAO po stronie centromerycznej i d12s79 po stronie telomerycznej. Loci DAO i d12s84 map 5.5 centromorganów (cM) i 6 cM, odpowiednio, centromeric do D12s79.8 częstości alleli zostały pobrane z opublikowanych danych, o ile są dostępne i w inny sposób oszacowane na co najmniej 30 chromosomów. Program homog został użyty do badania heterogeniczności.10

wyniki

oceny kliniczne

zespół Holt-Orama (zespół serca i dłoni typu I)

oceny wielopokoleniowych rodzin F, L, M, O I Q wykazały, że 25 osób Zwykle dotkniętych 3589 autosomalnym dominującym zespołem Holt-Orama. Wszystkie wykazywały anomalie szkieletowe górnego ramienia, które wahały się w ciężkości od subklinicznych wyników radiograficznych kości promieniowych lub thenar po fokomelię Franka. Objawy sercowe, gdy obecne, obejmowały przedsionkowe (typu secundum) i przegrody międzykomorowej, wady kanału przedsionkowo-komorowego i różne stopnie bloku przedsionkowo-komorowego.

zespół serca i ręki typ III

Rodzina C (ryc. 1) to hiszpański ród opisany wcześniej przez jednego z nas (F. P.) z chorobą szkieletową i sercową dziedziczoną jako cecha autosomalna dominująca. Trzy żywe dotknięte osoby miały brachydaktylia Typu C objawiająca się hipoplazją śródręcza ręki i paliczków, a także dodatkową kosteczką palca wskazującego. Osobniki II – 1 I III-1 wykazywały również hipoplazję i aplazję paliczków stóp. U każdego chorego osobnika występowała również choroba układu przewodzenia serca: osobnik II-1 miał zespół chorego węzła zatokowego; osoby III-1 I III-4 miały blok prawej odnogi pęczka. Żaden z nich nie wykazywał wad przegrody serca.

ASD z blokiem przedsionkowo-komorowym

Rodzina P (ryc. 1) to północnoamerykański ród pochodzenia anglosaskiego, wcześniej opisany przez jednego z nas (W. E. P.). ASDs i blok przedsionkowo-komorowy są dziedziczone w tej rodzinie w autosomalnym dominującym wzorze. Osiem z 14 dotkniętych osób z tej rodziny było żywych i dostępnych do badań. Wszyscy mieli przedoperacyjny blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. Każda dotknięta osoba, z wyjątkiem osoby IV-7, miała Ostium secundum ASD, które wymagało interwencji chirurgicznej. Ponadto u poszczególnych V – 1 stwierdzono ubytek przegrody międzykomorowej. U osób z rodziny P z zaburzeniami czynności serca nie stwierdzono ani poważnych, ani radiograficznych nieprawidłowości szkieletowych.

badania genetyczne

analizy polimorficznych STRs („metod”) w pięciu rodzinach (F, L, M, O I Q) wykazały powiązanie tych zespołów Holt-Oram z locus wcześniej zidentyfikowanym na chromosomie 12q2. Program homog dostarczył dalszych dowodów na jednorodność (> 99% ufności; dane nie zostały pokazane). Zestawienie tych danych z wcześniejszymi badaniami genetycznymi8 dało łączny wielopunktowy wynik LOD (Logarytm szans) wynoszący 25 (ryc. 2) i zapewniło prawdopodobieństwo większe niż 1025:1, że gen choroby Holt-Oram znajduje się na chromosomie 12q2.

analizy polimorficznych STRs w rodzinie C (zespół serca i ręki typu III) i rodzinie P (rodzinna ASD z blokiem przedsionkowo-komorowym) wykluczyły powiązanie z locus zespołem Holta-Orama. Wielopunktowe wyniki LOD w każdej rodzinie były mniejsze niż -2,0 w całym przedziale między D12S79 i DAO (ryc. 2). Analizy przeprowadzone w ramach programu homog wykazały, że ani zespół serca i ręki typu III, ani rodzinna ASD z blokiem przedsionkowo-komorowym nie mogą być spowodowane mutacjami w genie zespołu Holta-Orama na chromosomie 12q2 (>99% ufności; dane nie są przedstawione). Ponieważ poprzedni raport sugerował możliwe powiązanie defektu genu odpowiedzialnego za rodzinną ASD z locus HLA na ludzkim chromosomie 6,1112 dodatkowe badania przeprowadzono w rodzinie P. LOD wyniki poniżej -2,0 uzyskano dla 10 cm flankującego STR D6S105, wyłączając to jako lokalizację genomową genu choroby w rodzinie p.

dyskusja

wykazujemy, że dwa zaburzenia, zespół serca-ręki typu III i rodzinna ASD, którym towarzyszyły zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego są genetycznie odmienne od zespołu Holta-Orama. Chociaż klinicznie zaburzenia te wydają się być częściowymi fenokopiami zespołu Holta-Orama, żadne z nich nie jest genetycznie związane z chromosomem 12q2. W połączeniu z wcześniejszym ustaleniem loci genetycznych dla izolowanej przedosiowej deformacji kończyn, 1314 dane te dostarczają jasnych dowodów na genetyczną heterogeniczność wśród zespołów, które dzielą wyniki deformacji promieniowej szkieletu, defektów przegrody serca i / lub choroby układu przewodzenia.

badania genetyczne w rodzinie P wyraźnie wykluczyły locus HLA na chromosomie 61112 jako przyczynę zarówno choroby układu przewodzenia, jak i ASD. Podczas gdy genetyczna heterogeniczność ASD może istnieć, wcześniej proponowane powiązanie HLA może odzwierciedlać fałszywe odkrycie oparte na złożonych danych pochodzących od rodzajów, w których niezależne analizy nie dostarczyły dowodu powiązania.

wady rozwojowe serca i kończyn, które charakteryzują stosunkowo rzadkie zespoły serca i ręki, często występują w izolacji lub w otoczeniu innych wrodzonych zaburzeń układu wielonarządowego, które mogą być genetycznie heterogeniczne. Na przykład, pacjenci z niedokrwistością Fanconiego mogą mieć wpływ promieni hipoplastycznych w obecności lub braku conotruncal lub przegrody przegrody.Jednakże, ponieważ defekt genu niedokrwistości Fanconiego powoduje zwiększoną kruchość DNA, deformacja serca i szkieletu może reprezentować bezpośredni wpływ mutacji Fanconiego lub wtórny wpływ na inne geny, takie jak gen zespołu Holt-Oram. Występowanie deformacji serca i kończyn z anomaliami układu moczowo-płciowego, hematologicznymi i naczyniowymi w zespole Kaufmana-McKusicka, Zespole małopłytkowości bez Radiusa, Fokomelii SC lub zespole Robertsa3 sugeruje, że przynajmniej niektóre geny zaangażowane w te zespoły mają wszechobecne działania lub wpływają na wczesne szlaki rozwojowe, które obejmują kaskadę regulacyjną w morfogenezie serca i szkieletu.

pomimo wyraźnej heterogeniczności genetycznej zespołów serca i ręki, heterogeniczność genetyczna samego zespołu Holta-Orama jest co najwyżej minimalna. Z 22 gatunków genetycznie ocenionych przez we8 i innych1617 wykazano, że zespół Holt-Oram nie jest związany z locus chromosomu 12q2 w tylko jednej rodzinie. Ponieważ zespół Holta-Orama może przejawiać się tak subtelnie,jak jednostronna asymetryczna radiograficzna deformacja kości nadgarstka, 31819 terrett i wsp.17 kryterium diagnostyczne obustronnych wad promieni promieniowych może stanowić nielinkage w tej jednej rodzinie. Co więcej, możliwe jest, że niepołączone zaburzenie segregujące w tej rodzinie jest w rzeczywistości nie–Holt-Oramowym zespołem fenokopii serca-ręki. Wnioskujemy, że dominujące locus dla zespołu Holt-Oram znajduje się na chromosomie 12q2.

kilka genów, takich jak geny homeobox, peptydowe czynniki wzrostu i receptory kwasu retinowego, zostało zaproponowanych, aby przyczynić się do rozwoju serca i kończyn. Chociaż lokalizacja genomowa wyklucza takie znane geny jak Gen zespołu Holta-Orama, każdy z nich pozostaje ważnym kandydatem do zespołu serca i ręki typu III i rodzinnego ASD z badanym tutaj zespołem bloku przedsionkowo-komorowego. Ciągłe wysiłki na rzecz identyfikacji morfogenów serca i kończyn przyczynią się do analizy genetycznej wszystkich zespołów serca i ręki oraz poprawy zrozumienia prawidłowego rozwoju, a także wad wrodzonych.

 Rysunek 1.

Rysunek 1. Rodowód wykazujący dziedziczenie zespołu serca i ręki typu III w rodzinie C oraz rodzinnych ubytków przegrody przedsionkowo-komorowej z blokiem przedsionkowo-komorowym w rodzinie P. kwadraty wskazują mężczyzn; koła, kobiety. Pokazany jest status uczucia: symbole stałe, dotknięte; symbole otwarte, nienaruszone. Symbole z ukośnikiem oznaczają zmarłych członków rodziny.

 Rysunek 2.

Rysunek 2. Wykres przedstawiający heterogeniczność genetyczną zespołów serca i ręki. W przypadku locus zespołu Holta-Orama (HOS) w rodzinach F, L, M, O I Q oraz wcześniej opisanych rodzinach A I B. 8 D12S79 jest dowolnie wykreślany w odległości 0 centymetrów (cM) na abscissie; DAO i D12S84 znajdują się odpowiednio w odległości 5,5 i 6 cM. Wielopunktowe wyniki LOD wykluczają powiązanie genetyczne (<-2.0) między rodzinnymi wadami przegrody przedsionkowej a blokiem przedsionkowo-komorowym (rodzina P, Trójkąty) lub zespołem serca i ręki typu III (rodzina C, kwadraty) w przedziale flankującym locus HOS.

autorzy są wdzięczni członkom rodzin, bez których hojnej pomocy badania te nie byłyby możliwe, oraz Mohammedowi Miriowi za pomoc techniczną. Praca ta była wspierana przez granty American Heart Association (Dr Basson, Bugher Fellowship), Wellcome Trust (Dr MacRae), Peabody Foundation, Inc (Dr Holmes), Howard Hughes Medical Institute (Dr JG i Christine Seidman) oraz nieograniczony grant Bristol-Myers Squibb (Dr JG i Christine Seidman).

Przypisy

korespondencja do Christine Seidman, MD, Department of Genetics, Harvard Medical School Alpert Bldg, Room 533, 200 Longwood Ave, Boston, MA 02115.
  • 1 Fraser FC, Hunter adw. Zależności etiologiczne wśród kategorii wrodzonych wad rozwojowych serca. Am J Cardiol.1975; 36:793-796. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Corone R, Bonaiti C, Feingold J, Fromont S, Berthet-Bondet D. rodzinna wrodzona choroba serca: jak są powiązane różne typy? Am J Cardiol.1983; 51:942-945. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 McKusick VA. Dziedziczenie mendelowskie u człowieka: katalogi fenotypów autosomalnych dominujących, autosomalnych recesywnych i X-linked. 10.edycja Johns Hopkins University Press; 1992. Google Scholar
  • 4 Temtamy S, McKusik V. Genetyka wad rozwojowych rąk. Wady Wrodzone.1978; 14:241-244. MedlineGoogle Scholar
  • 5 Silengo MC, Biagioli M, Guala a, Lopez-Bell G, Lala R. Heart-hand syndrome II: a report of Tabatznik syndrome with new findings. Clin Genet.1990; 38:105-113. MedlineGoogle Scholar
  • 6 Ruiz de la Fuente s, Prieto F. Heart-hand syndrome III: A new syndrome in three generations. Hum Genet.1980; 55:43-47.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Pease WE, Nordenberg A, Ladda RL. Rodzinna ubytek przegrody przedsionkowej z przedłużonym przewodnictwem przedsionkowo-komorowym. Krążenie.1976; 53:759-762. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Basson CT, Cowley GS, Solomon SD, Weissman B, Poznański AK, Traill TA, Seidman JG, Seidman CE. Spektrum kliniczne i genetyczne zespołu Holta-Orama (zespół Serce-ręka). N Engl J Med.1994; 330:885-891. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Marcus RH, Marcus BD, Levin SE. Kończyna górna – zespół sercowo-naczyniowy (zespół Holta-Orama) w rodzinie południowoafrykańskiej. S Afr Med J. 1985; 67: 1013-1014. MedlineGoogle Scholar
  • 10 Ott J. program komputerowy do analizy powiązań ogólnych ludzkich rodowodów. Am J Hum Genet.1967; 28:528-529. Naukowiec Google
  • 11 mol VW, Mayr VR, Hauser G, Reyer e, Wimmer m, Herbich J. Ogólne mechanizmy powstawania deformacji w dziedzicznej i sporadycznej defekcie przegrody międzyprzedsionkowej typu II. Wien Klin Wochenschr.1979; 91:307-314. Google Scholar, MEDLINE
  • 12 Mohl W, Mayr WR. Prediction of the defect secundum type and HLA. Tissue Antygenu.1977; 10:121-122. Google Scholar, MEDLINE
  • 13 Vortkamp a, Gessler m, Grzeschick K.-H. GLI3 zinc finger gene interrupted by translocations in Greig syndrome families. Natura.1991; 352:539-540. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Tsukurov O, Boehmer a, Flynn J, Nicolai J-P, Hamel B, Traill s, Zaleske D, Mankin HJ, Yeon H, Ho C, Tabin C, Seidman JG, Seidman C. a complex bilateral polysyndactyly disease locus maps to chromosome 7q36. Nat Genet.1994; 6:282-286. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Verlander PC, Lin JD, Udono MU, Zhang Q, Gibson RA, Mathew CG, Auerbach AD. Analiza mutacji genu niedokrwistości Fanconiego FACC. Am J Hum Genet.1994; 54:595-601. MedlineGoogle Scholar
  • 16 Bonnet D, Pelet a, Legeai-Mallet L, Sidi D, Mathieu m, Parent P,Plauchu H, Serville F, Schinzel a, Weissenbach J, Kachaner J, Munnich a, Lyonnet S. gen dla zespołu Holt-Oram maps do dystalnego długiego ramienia chromosomu 12. Nat Genet.1994; 6:405-408. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Terrett JA, Newbury-Ecob R, Cross GS, Fenton I, Raeburn JA, Young ID, Brook JD. Zespół Holta-Orama jest genetycznie heterogeniczną chorobą o jednym miejscu odwzorowania ludzkiego chromosomu 12Q.Nat Genet.1994; 6:401-404. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hurst JA, Hall CM, Baraitser M. The Holt-Oram syndrome. J Med Genet.1991; 28:406-410. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Smith AT, Sack GH Jr, Taylor GJ. Holt-Oram syndrome. J Pediatr.1979; 95:538-543.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.