genetische heterogeniteit van hart-Handsyndromen

congenitale hart-en bovenste ledematen misvormingen komen vaak samen en worden geclassificeerd als hart-handsyndromen. Ondanks veelvoudige gelijkenissen in de klinische presentaties van deze syndromen, blijft het Onbekend of erfelijke hart-handsyndromen uit gemeenschappelijke of duidelijke genetische defecten voortvloeien. Een verscheidenheid van morfologische en anatomische criteria hebben ertoe geleid dat anderen postuleren dat aangeboren hartziekten ontstaan uit een beperkt aantal gedeelde genetische defecten.12 opheldering van de genetische etiologieën van deze autosomaal dominante harthandsyndromen zal de diagnose en het beheer van een complexe groep aandoeningen met zeer variabele fenotypische expressie verbeteren.

het meest voorkomende harthandsyndroom is het Holt-Oramsyndroom3 (MIM Nr. 142900). De diagnose is gebaseerd op skeletachtige preaxiale radiale afwijkingen die unilateraal en asymmetrisch kunnen zijn en kunnen variëren van subtiele, subklinische bevindingen tot frank phocomelia. Meer dan 85% van de getroffen personen hebben ook cardiale misvormingen die typisch atriale en/of ventriculaire septumdefecten en atrioventriculaire nodale ziekte omvatten. Het zeldzame hart-Handsyndroom Type II (syndroom van Tabatznik)45 heeft geen bekende etiologie en wordt gekenmerkt door afwijkingen van de bovenste ledematen (hypoplastische deltoïden; skeletafwijkingen in de opperarmbeen, radii, ulnae en thenar botten; en brachydactylie Type D) en congenitale hartritmestoornissen (junctional ritmes en atriumfibrilleren). Het slecht begrepen hart-Handsyndroom type III36 (MIM No. 140450) is fenotypisch vergelijkbaar en wordt gekenmerkt door hartgeleidingsziekte (intraventriculaire vertragingen en sick sinus syndroom). Skeletafwijkingen zijn beperkt tot de handen en voeten (brachydactylie Type C). Septumdefecten zijn nog niet geïdentificeerd bij patiënten met Harthandsyndroom Type III. klinische overeenkomsten bestaan ook tussen de harthandsyndromen en een verscheidenheid aan andere minder complexe autosomaal dominante “partiële fenocopie” aandoeningen, waaronder familiaire atriumseptumdefecten (ASDs) met geleidingsziekte37 (MIM No. 108900) die optreden zonder ledematen misvormingen, en familiale ledematen misvormingen die optreden zonder hartafwijkingen.

Identificatie van de chromosomale locatie voor een ziektegen maakt onderzoek mogelijk om na te gaan of fenotypisch vergelijkbare aandoeningen genetisch gerelateerd zijn. We hebben eerder aangetoond dat een ziektelocus verantwoordelijk voor Holt-Oram syndroom in twee families kaarten met menselijk chromosoom 12q2.8 Analyses van vijf extra families hier gerapporteerd aantonen dat dezelfde genetische locus Holt-Oram syndroom veroorzaakt in meer dan 60 getroffen individuen. Om te bepalen of de hart-en/of ledemaatafwijkingen gevonden in andere harthandsyndromen of in partiële fenocopiesyndromen ook te wijten zijn aan een gendefect op chromosoom 12q2, hebben we genetische linkage analysis toegepast op bloedverwanten met Harthandsyndroom type III of familiale ASD met geleidingsziekte. (De kleine omvang van families met hart-Handsyndroom Type II/het syndroom van Tabatznik sluit informatieve koppelingsanalyses voor deze aandoening uit.) We tonen aan dat harthandsyndromen genetisch heterogeen zijn, en partiële fenocopiestoornissen ontstaan door mutaties op genomische loci die verschillen van die welke het Holt-Oram syndroom veroorzaken.

methoden

klinische Status

geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers in overeenstemming met het Brigham and Women ‘ s Hospital Committee for the Protection of Human subjecten from Research Risks. Familieleden werden gescreend zonder kennis van genotype status door een grondig anamnese en lichamelijk onderzoek, ECG en transthoracale echocardiografie met color-flow Doppler. Families met het Holt-Oram syndroom werden geëvalueerd zoals eerder beschreven.Alle personen met een risico op hart-Handsyndroom Type III (familie C, Fig 1) en geselecteerde personen met familiaire ASDs en atrioventriculair blok (familie P, Fig 1) hadden radiografische studies van de bovenste ledematen. Hart-Handsyndroom Type III werd gediagnosticeerd in familie C als een individu grove of radiografische aanwijzingen had van handmisvorming met of zonder bijbehorende hartziekte. Personen in familie P werden gediagnosticeerd als beïnvloed op basis van echocardiografisch en ECG bewijs van ASD en atrioventriculair blok.

genetische Analyses

genomisch DNA werd geïsoleerd uit perifere lymfocyten, zoals eerder beschreven 8 of uit volbloed met QIAamp-kolommen (Qiagen). Polymorfe korte tandem herhalingen (STRs, ook wel microsatellieten genoemd) werden versterkt met de polymerasekettingreactie (PCR) met gepubliceerde nucleotide primer sequenties en geanalyseerd op denaturering polyacrylamide-ureum gels zoals eerder beschreven.8

tweepunts-koppelingsanalyses werden uitgevoerd met mlink (V5.1) en meerpuntsanalyses werden uitgevoerd met linkmap.10 penetrantie werd vastgesteld op 0,95 voor alle analyses. Multipoint linkage analyses werden uitgevoerd met polymorfe loci D12S84, DAO, en D12S79. Het Holt-Oram syndroom locus wordt geflankeerd door D12S84 en DAO aan de centromere kant en D12S79 aan de telomere kant. Loci DAO en D12S84 kaart 5,5 centimeter (cM) en 6 cM, respectievelijk, centromerische tot D12s79.8 Allelfrequenties werden genomen uit gepubliceerde gegevens waar beschikbaar en anders geschat van ten minste 30 chromosomen. Het homog programma werd gebruikt om heterogeniteit te testen.10

resultaten

klinische evaluaties

Holt-Oram syndroom (Heart-Hand Syndrome Type I)

evaluaties van multigenerationele families F, L, M, O en Q toonden 25 individuen aan die typisch werden beïnvloed door het autosomaal dominante Holt-Oram syndroom. Alle vertoonde skeletafwijkingen in de bovenarm die in ernst varieerden van subklinische radiografische bevindingen van de radii of thenar botten tot frank phocomelia. Cardiale manifestaties, indien aanwezig, omvatten atriale (secundum type) en ventriculaire septum defecten, een atrioventriculair kanaal defect, en verschillende graden van atrioventriculair blok.

Heart-Hand Syndrome type III

familie C (Fig 1) is een Spaanse verwant die eerder beschreven werd6 door een van ons (F. P.) met skeletaandoeningen en hartaandoeningen die geërfd worden als autosomaal dominante eigenschap. Drie levende aangetaste personen hadden brachydactylie Type C die zich manifesteerde als hypoplasie van handhandhandsbeentjes en vingerkootjes, evenals een extra ossicle van de wijsvinger. Individuen II-1 en III-1 vertoonden ook hypoplasie en aplasie van voetkootjes. Elk getroffen individu had ook hartgeleidingssysteem ziekte: individu II-1 had sick sinus syndroom; individuen III – 1 en III-4 hadden juiste bundel-tak blok. Niemand had enig bewijs van hartseptatiedefecten.

ASD With Atrioventricular Block

Family P (Fig 1) is een Noord-Amerikaanse familie van Angelsaksische afkomst die eerder werd beschreven door een van ons (W. E. P.). ASDs en atrioventriculair blok worden geërfd in deze familie in een autosomaal dominant patroon. Acht van de 14 getroffen individuen in deze verwante waren in leven en beschikbaar voor onderzoek. Allen hadden preoperatief eerstegraads atrioventriculair blok. Elk getroffen individu, met uitzondering van individuele IV-7, had een ostium secundum ASD die chirurgische interventie vereiste. Bovendien had individuele V-1 een ventriculair septumdefect. Er waren geen grove of radiografische skeletafwijkingen bij personen in familie P met hartafwijkingen.

genetische Studies

Analyses van polymorfe STRs (“methoden”) in vijf families (F, L, M, O, en Q) toonden een verband aan tussen deze Holt-Oram-syndromen en de eerder op chromosoom 12q2 geïdentificeerde locus. Het homog-programma leverde verder bewijs van homogeniteit (>99% betrouwbaarheid; gegevens niet getoond). Compilatie van deze gegevens met eerdere genetische studies8 leverde een gecombineerde multipoint LOD (logaritme van de Odds) score van 25 op (Fig.2) en leverde odds van meer dan 1025:1 op dat het Holt-Oram syndroom ziekte gen zich op chromosoom 12q2 bevindt.

Analyses van polymorfe STRs in familie C (Heart-Hand syndrome type III) en familie P (familiale ASD met atrioventriculair blok) sloten een verband met de locus van het Holt-Oram syndroom uit. Multipoint LOD-scores in elke familie waren minder dan -2,0 over het gehele interval tussen D12S79 en DAO (Figuur 2). Analyses met het homog-programma toonden aan dat noch het Harthandsyndroom type III, noch familiaire ASD met atrioventriculair blok waarschijnlijk te wijten zijn aan mutaties in het Holt-Oram-syndroom gen op chromosoom 12q2 (>99% vertrouwen; gegevens niet getoond). Omdat een eerdere rapport gesuggereerd mogelijke koppeling van een gen defect verantwoordelijk voor familiaire Ass tot de HLA-locus op menselijk chromosoom 6,1112 aanvullende studies werden uitgevoerd in de familie P. LOD scores minder dan -2.0 werden verkregen voor de 10 cM aan weerszijden van STR D6S105, met uitzondering van deze, zoals de genomische locatie van het ziekte-gen in de familie P.

Discussie

Wij aantonen dat de twee stoornissen, Hart-Hand-syndroom Type III en familiale ASS begeleid door de atrioventriculaire geleidingsstoornissen, genetisch verschillend zijn van de Holt-Oram syndroom. Hoewel klinisch deze aandoeningen partiële fenocopieën van het Holt-Oram-syndroom lijken te zijn, is geen van beide genetisch gekoppeld aan chromosoom 12q2. In combinatie met eerdere vaststelling van genetische loci voor geïsoleerde preaxiale ledemaatdeformatie,1314 bieden deze gegevens duidelijk bewijs voor genetische heterogeniteit tussen syndromen die bevindingen van skeletachtige radiale straaldeformatie, hartseptatiedefecten en/of geleidingssysteem ziekte delen.

genetisch onderzoek in familie P sloot de HLA-locus op chromosoom 61112 duidelijk uit als de oorzaak van zowel geleidingssysteem ziekte als ASDs. Hoewel genetische heterogeniteit van ASDs kan bestaan, kan de eerder voorgestelde HLA-koppeling een onechte bevinding weerspiegelen op basis van samengestelde gegevens die zijn afgeleid van soortgenoten waarin onafhankelijke analyses geen bewijs van koppeling hebben geleverd.

de misvormingen van het hart en de ledematen die kenmerkend zijn voor de relatief zeldzame hart-handsyndromen komen vaak voor in isolatie of in de setting van andere congenitale aandoeningen van het multi-orgaansysteem die waarschijnlijk genetisch heterogeen zijn. Patiënten met Fanconi ‘ s bloedarmoede kunnen bijvoorbeeld worden beïnvloed door hypoplastische radii in aanwezigheid of afwezigheid van conotruncale of septumdefecten.Aangezien het Fanconi-bloedarmoedegendefect echter een verhoogde DNA-fragiliteit veroorzaakt, kan de hart-en skeletmisvorming directe effecten van de Fanconi-mutaties of secundaire effecten op andere genen zoals het Holt-Oram-syndroom-gen vertegenwoordigen. De coöccurrence van cardiale en ledemaatdeformiteit met urogenitale, hematologische en vasculaire anomalieën in Kaufman-McKusick syndroom, trombocytopenie-afwezig Radius syndroom, SC Phocomelia, of Roberts syndrome3 suggereert ten minste een aantal van de genen betrokken bij deze syndromen hebben alomtegenwoordige acties of invloed vroege ontwikkelingswegen die een regulerende cascade in cardiale en skelet morfogenese omvatten.

ondanks de duidelijke genetische heterogeniteit van hart-handsyndromen, is de genetische heterogeniteit van het Holt-Oram-syndroom zelf ten hoogste minimaal. Van de 22 soorten die we8 en others1617 genetisch hebben geëvalueerd, is aangetoond dat het Holt-Oram-syndroom in slechts één familie niet verbonden is met het chromosoom 12q2 locus. Omdat het Holt-Oram syndroom zich net zo subtiel kan manifesteren als unilaterale asymmetrische radiografische carpaal botmisvorming,kunnen 31819 Terrett et al ‘ S17 diagnostische criterium van bilaterale radiale defecten verklaren voor non-linkage in deze ene familie. Bovendien is het mogelijk dat de losgekoppelde stoornis segregerend in deze familie eigenlijk een niet–Holt-Oram fenocopy hart-handsyndroom is. We concluderen dat de overheersende locus voor het Holt-Oram syndroom zich bevindt op chromosoom 12q2.

verschillende genen, zoals homeobox-genen, peptidegroeifactoren en retinoïnezuurreceptoren, zouden kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van het hart en de ledematen. Hoewel genomic localisatie dergelijke bekende genen als het Holt-Oram syndroom gen uitsluit, blijft elk een belangrijke kandidaat voor het hart-Hand syndroom type III en de familiale ASD met atrioventriculair blok syndroom hier bestudeerd. Voortdurende inspanningen om cardiale en ledemaat morfogenen te identificeren zullen bijdragen aan de genetische analyse van alle hart-en handsyndromen en ons begrip van de normale ontwikkeling en aangeboren misvormingen verbeteren.

 figuur 1.

figuur 1. Stamboom die overerving van hart-handsyndroom type III in familie C en familiale atriale septumdefecten met atrioventriculair blok in familie P. de vierkanten wijzen op mannen; Cirkels, vrouwen. Affectie status wordt getoond: solide symbolen, beïnvloed; open symbolen, onaangetast. Symbolen met een schuine streep wijzen op overleden familieleden.

 Figuur 2.

Figuur 2. Grafiek toont genetische heterogeniteit van hart-hand syndromen. Een gecombineerde multipoint log van de odds (LOD) score plot wordt getoond voor het Holt-Oram syndroom (HOS) locus in families F, L, M, O, en Q en eerder beschreven families A en B. 8 D12S79 wordt willekeurig uitgezet op 0 centimeter (cM) op de abscis; DAO en D12S84 bevinden zich respectievelijk 5,5 en 6 cM afstand. Multipoint LOD-scores sluiten genetische koppeling (<-2 uit.0) tussen familiale Atrium septum defecten en atrioventriculair blok (familie P, driehoeken) of hart-hand syndroom type III (familie C, vierkanten) in het interval flankerend de hos locus.

de auteurs zijn dank verschuldigd aan de leden van de families, zonder wiens genereuze hulp deze studies niet mogelijk zouden zijn geweest, en aan Mohammed Miri voor technische bijstand. Dit werk werd ondersteund door subsidies van de American Heart Association (Dr Basson, Bugher Fellowship), de Wellcome Trust (Dr MacRae), de Peabody Foundation, Inc (Dr Holmes), Het Howard Hughes Medical Institute (Drs J. G. en Christine Seidman), en een onbeperkte subsidie van Bristol-Myers Squibb (Drs J. G. en Christine Seidman).

voetnoten

correspondentie met Christine Seidman, MD, Department of Genetics, Harvard Medical School Alpert Bldg, Room 533, 200 Longwood Ave, Boston, MA 02115.
  • 1 Fraser FC, Hunter ADW. Etiologische relaties tussen categorieën van aangeboren hartafwijkingen. Am J Cardiol.1975; 36:793-796. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Corone R, Bonaiti C, Feingold J, Fromont S, Berthet-Bondet D. Familial congenitalial heart disease: how are the various types related? Am J Cardiol.1983; 51:942-945. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man: Catalogi van autosomaal Dominant, autosomaal recessief en X-gebonden fenotypen. 10e ed. Johns Hopkins University Press; 1992. Google Scholar
  • 4 Temtamy S, McKusik V. De genetica van handafwijkingen. geboorteafwijking.1978; 14:241-244. MedlineGoogle Scholar
  • 5 Silengo MC, Biagioli M, Guala A, Lopez-Bell G, Lala R. Heart-hand syndrome II: a report of tabatznik syndrome with new bevindingen. Clin Genet.1990; 38:105-113. Medlinegoogle Scholar
  • 6 Ruiz De La Fuente S, Prieto F. Heart-hand syndrome III: A new syndrome in three generations. Hum Genet.1980; 55:43-47.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Pease WE, Nordenberg A, Ladda RL. Familiaire Atrium septum defect met langdurige atrioventriculaire geleiding. Circulatie.1976; 53:759-762. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Basson CT, Cowley GS, Solomon SD, Weissman B, Poznanski AK, Traill TA, Seidman JG, Seidman CE. Het klinische en genetische spectrum van het Holt-Oram-syndroom (hart-Handsyndroom). N Engl J Med.1994; 330:885-891. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Marcus RH, Marcus BD, Levin SE. Het bovenste ledemaat-cardiovasculair syndroom (Holt-Oram syndroom) in een Zuid-Afrikaanse familie. S Afr Med J. 1985; 67: 1013-1014. MedlineGoogle Scholar
  • 10 Ott J. a computer program for linkage analysis of general human stambrees. Am J Hum Genet.1967; 28:528-529. Google Scholar
  • 11 Mohl VW, Mayr WR, Hauser G, Reuer E, Wimmer m, Herbich J. Common mechanisms of malformation formation in hereditary and sporadic atrial septum defect type II. 1979; 91: 307-314. MedlineGoogle Scholar
  • 12 Mohl W, Mayr WR. Atrium septum defect van het secundum type en HLA. Weefselantigenen.1977; 10:121-122. MedlineGoogle Scholar
  • 13 Vortkamp A, Gessler M, Grzeschick K.-H. GLI3 zinkvinger genen onderbroken door translocaties in Greig syndroom families. Natuur.1991; 352:539-540. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Tsukurov O, Boehmer a, Flynn J, Nicolai J-P, Hamel B, Traill S, Zaleske D, Mankin HJ, Yeon H, Ho C, Tabin C, Seidman JG, Seidman C. a complex bilateral polysyndactyly disease locus maps to chromosome 7q36. Nat Genet.1994; 6:282-286. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Verlander PC, Lin JD, Udono MU, Zhang Q, Gibson RA, Mathew CG, Auerbach AD. Mutatie analyse van het Fanconi bloedarmoede gen FACC. Am J Hum Genet.1994; 54:595-601. MedlineGoogle Scholar
  • 16 Bonnet D, Pelet a, Legeai-Mallet L, Sidi D, Mathieu M, Parent P, Plauchu H, Serville F, Schinzel a, Weissenbach J, Kachaner J, Munnich a, Lyonnet S. a gene for Holt-Oram syndrome maps to the distal long arm of chromosome 12. Nat Genet.1994; 6:405-408. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Terrett JA, Newbury-Ecob R, Cross GS, Fenton I, Raeburn JA, Young ID, Brook JD. Het syndroom van Holt-Oram is een genetisch heterogene ziekte met één locus die in kaart wordt gebracht op het menselijke chromosoom 12q. Nat Genet.1994; 6:401-404. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hurst JA, Hall CM, Baraitser M. The Holt-Oram syndrome. J Med Genet.1991; 28:406-410. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Smith AT, Sack GH Jr, Taylor GJ. Holt-Oram syndrome. J Pediatr.1979; 95:538-543.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.