심장-손 증후군의 유전 적 이질성

선천성 심장 및 상지 기형은 종종 연관되어 발생하며 심장-손 증후군으로 분류됩니다. 이러한 증후군의 임상 프레 젠 테이 션에서 여러 유사성에도 불구 하 고 그것은 유전 심장 손 증후군 공통 또는 별개의 유전 적 결함에서 발생 여부를 알 수 없는 남아 있습니다. 다양한 형태학 및 해부학 적 기준은 선천성 심장 질환이 제한된 수의 공유 유전 적 결함으로 인해 발생한다고 가정하는 다른 사람들을 이끌었습니다.12 이러한 상 염색체 우성 심장-손 증후군의 유전 적 병인의 해명은 매우 가변적 인 표현형 발현을 가진 복잡한 장애 그룹의 진단 및 관리를 향상시킬 것입니다. 심장-손 증후군은 심장-손 증후군과 관련이 있습니다. 진단은 일방적이고 비대칭 일 수 있고 미묘한 무증상 소견에서 솔직한 포코 멜리아에 이르기까지 다양 할 수있는 골격 전축 방사형 광선 이상을 기반으로합니다. 영향을받는 개인의 85%이상은 일반적으로 심방 및/또는 심실 중격 결손 및 방실 결절 질환을 포함하는 심장 기형을 가지고 있습니다. 드문 심장-손 증후군 제 2 형(타 바츠 닉 증후군)45 는 알려진 원인이 없으며 상지 이상(저형성 삼각근,상완골,반경,척골 및 그 다음 뼈의 골격 이상,상완골 형 디)및 선천성 심장 부정맥(접합 리듬 및 심방 세동)을 특징으로합니다. 잘 이해되지 않는 심장-손 증후군 제 1 형 36(밈 아니오. 140450)은 표현형 적으로 유사하며 심장 전도 질환(심실 내 지연 및 아픈 부비동 증후군)이 특징입니다. 골격 기형은 손과 발(상완 형 다)로 제한됩니다. 중격 결손은 심장-손 증후군 제 3 형 환자에서 아직 확인되지 않았다. 108900)사지 기형없이 발생하고 심장 결함없이 발생하는 가족 성 사지 기형.

질병 유전자의 염색체 위치의 식별은 표현형 적으로 유사한 장애가 유 전적으로 관련되어 있는지 여부를 확인하는 연구를 허용한다. 우리는 이전에 두 가족에서 홀트-오람 증후군을 담당하는 질병 궤적이 인간 염색체 12 분기 2.8 에 매핑되었음을 입증했습니다 여기에보고 된 5 개의 추가 가족에 대한 분석은 동일한 유전 궤적이 홀트-오람 증후군을 60 개 이상의 영향을받는 개인에서 유발한다는 것을 보여줍니다. 다른 심장-손 증후군 또는 부분 페노 카피 증후군에서 발견되는 심장 및/또는 사지 이상이 12 분기 2 염색체의 유전자 결함으로 인한 것인지 확인하기 위해 우리는 심장-손 증후군 3 형 또는 전도 질환이있는 가족 성 자멸종의 영향을받는 친척에 유전 적 연결 분석을 적용했습니다. (심장-손 증후군 2 형/타 바츠 닉 증후군이있는 가족의 작은 크기는이 장애에 대한 유익한 연계 분석을 배제합니다.)우리는 심장-손 증후군은 유전적으로 이기종 및 부분 페 노 카 피 장애 홀트 오 람 증후군을 일으키는 게놈 궤도에서 별개 돌연변이에서 발생 하는 것을 보여 줍니다.

방법

임상 상태

연구 위험으로부터 인간 피험자를 보호하기위한 브리검 여성 병원위원회에 따라 모든 참가자로부터 정보에 입각 한 동의를 얻었습니다. 가족 구성원은 철저한 병력 및 신체 검사,심전도 및 색 흐름 도플러가있는 경 흉부 심 초음파 검사를 통해 유전자형 상태에 대한 지식없이 선별되었습니다. 홀트 오람 증후군이있는 가족은 이전에 설명한 바와 같이 평가되었습니다.89 심장-손 증후군 3 형(가족 다,그림 1)의 위험에 처한 모든 개인과 가족 성 방실 차단 및 방실 차단이있는 선택된 개인(가족 피,그림 1)은 상지에 대한 방사선 촬영 연구를했습니다. 심장-손 증후군 3 형은 가족에서 진단되었습니다 다 개인이 관련 심장 질환이 있거나없는 손 기형의 총 또는 방사선 학적 증거가있는 경우. 가족 피에서 개인 심 초음파 및 심전도 증거의 근거로 영향을 받은 것으로 진단 했다 자폐 및 방 실 차단. 149>

유전자 분석

게놈 유전자는 이전에 기술된 바와 같이 말초 림프구로부터 또는 키아암 칼럼(키아겐)을 갖는 전혈로부터 분리되었다. 폴리아크릴아미드-우레아 겔을 변성시키는 것에 대해 분석되었다.2 점 연계 분석(5.1)을 수행하고,다점 분석을 링크맵으로 수행하였다.10 침투는 모든 분석에 대해 0.95 로 설정되었습니다. 다형성 유전자좌 및 다형성 유전자좌는 다형성 유전자좌 및 다형성 유전자좌와 같은 다형성 유전자좌로 구성됩니다. 홀트-오람 증후군 궤적은 중심체 쪽에 12 초 84 와 다오,텔로미어 쪽에 12 초 79 가 있습니다. Loci DAO 및 D12S84 지도 5.5centimorgans(cM)과 6cM,각각 centromeric 을 D12S79.8 전 주파수에서 촬영되었는 게시된 데이터는 사용할 수 있고 그렇지 않으면에서 추정된 최소한 30 염색체. 호모 그 프로그램은 이질성을 테스트하는 데 사용되었습니다.10

결과

임상 평가

홀트-오람 증후군(심장-손 증후군 제 1 형)

다세대 가족에 대한 평가 에프,엘,엠,영,큐 상 염색체 우성 홀트-오람 증후군에 의해 전형적으로 영향을받는 25 명의 개인을 나타냈다. 모두 반지름 또는 뼈의 무증상 방사선 소견에서 프랭크 포코 멜리 아에 이르기까지 중증도의 상완 골격 이상을 보였다. 심장 증상이있을 때 심방(초정형)및 심실 중격 결손,방실 운하 결손 및 다양한 정도의 방실 차단이 포함되었습니다. 심장-손 증후군 제 3 형

가족 씨(그림 1)는 상 염색체 우성 형질로 유전되는 골격 및 심장 질환을 가진 우리 중 한 사람에 의해 이전에 설명 된 스페인 혈연입니다. 3 명의 살아있는 영향 받은 개별은 손 중수골과 지골의 형성 부전 뿐 아니라 검지 손가락의 여분 뼈대로 나타난 상완 유형 씨가 있었습니다. 또한 발 지골의 저형성 및 무형성 증을 보였다. 영향을받는 각 개인은 또한 심장 전도 시스템 질환:개인 2-1 은 아픈 부비동 증후군;개인 3-1 과 3-4 는 오른쪽 번들-분기 블록을 가졌습니다. 아무도 심장 중격 결함의 증거가 없었습니다.

방실 차단

가족 피(그림 1)는 이전에 설명 된 앵글로 색슨 혈통의 북미 혈족이다. 이 가족에서 상 염색체 우성 패턴으로 유전됩니다. 이 혈연에 있는 14 의 영향 받은 개별의 8 개는 학문을 위해 살아 있고 유효했습니다. 모두 수술 전 1 도 방실 차단이있었습니다. 4-7 을 제외한 각각의 영향받은 개체는 외과적 개입이 필요한 오스티움 세큔덤 자가실험장애가 있었다. 또한,개별 심실 중격 결손이 있었다. 심장 이상을 가진 가족 피에 있는 어떤 개별든지에 있는 심한 방사선 사진 골격 이상이 아니었습니다. 149>

유전자 연구

다형성 스트라(“방법”)5 가족(에프,엘,미디엄,영,및 큐)에서 이러한 홀트-오람 증후군의 연관성을 입증했습니다. 호모 그 프로그램은 동질성의 추가 증거를 제공했습니다(>99%신뢰;데이터는 표시되지 않음). 이전 유전자 연구 8 이러한 데이터의 컴파일 결합 된 다 지점 로드(확률의 로그)점수 25(그림 2)와 1025 보다 큰 확률을 제공:1 홀트-오람 증후군 질환 유전자는 염색체 12 에 위치 2 분기.

가족에서 다형성 스트레스의 분석 씨(심장-손 증후군 제 3 형)및 가족 피(방실 차단이있는 가족 성 자폐)홀트 오람 증후군 궤적에 대한 결합은 제외되었습니다. 각 가족의 다 지점 로드 점수는 전체 간격에 걸쳐 -2.0 미만이었습니다. 심장-손 증후군 제 3 형이나 방실 차단이 있는 가족성 자가실험장애는 12 분기 2 염색체의 홀트-오람 증후군 유전자의 돌연변이로 인한 것이 아닐 가능성이 높다는 것을 보여 주었다(>99%신뢰;데이터는 표시되지 않음). 149>

토론

우리는 두 가지 장애,심장-손 증후군 3 형 및 가족 성 증후군과 함께 설명 합니다.방실 전도 이상은 홀트 오람 증후군과 유 전적으로 구별됩니다. 임상 적으로 이러한 장애는 홀트-오람 증후군의 부분 페노 카피 인 것으로 보이지만 둘 다 유전 적으로 12 분기 2 염색체와 연결되어 있지 않습니다. 격리 된 전축 사지 기형에 대 한 유전자좌의 이전 설립과 결합,1314 이러한 데이터 골격 방사형 광선 기형,심장 중격 결손 및/또는 전도 시스템 질환의 연구 결과 공유 하는 증후군 중 유전 적 이질성에 대 한 명확한 증거를 제공 합니다.

가족에서의 유전 연구는 61112 번 염색체의 유전자좌를 전도 시스템 질환 및 유전자좌 둘 다의 원인으로 분명히 배제했다. 그러나 이전에 제안 된 허 허 링키지는 독립적인 분석 링키지의 증거를 제공 하지 않았다 친족에서 파생 된 복합 데이터를 기반으로 하는 가짜 발견을 반영할 수 있습니다.

비교적 드문 심장-손 증후군을 특징 짓는 심장 및 사지 기형은 유 전적으로 이질적 일 가능성이있는 다른 다 기관계 선천성 장애의 격리 또는 설정에서 자주 발생합니다. 예를 들어,판 코니 빈혈 환자는 외음부 또는 중격 결손의 존재 또는 부재시 저형성 반경에 의해 영향을받을 수 있습니다.그러나,판코니 빈혈 유전자 결함은 유전자의 취약성을 증가시키기 때문에,심장 및 골격 기형은 판코니 돌연변이의 직접적인 영향 또는 홀트-오람 증후군 유전자와 같은 다른 유전자에 대한 2 차적 영향을 나타낼 수 있다. 카우 프만-맥쿠 식 증후군,혈소판 감소증-결석 반경 증후군,사우스 캐롤라이나 포코 멜리아 또는 로버츠 증후군 3 에서 비뇨 생식기,혈액 학적 및 혈관 이상을 동반 한 심장 및 사지 기형의 원인은 이러한 증후군에 관여하는 유전자 중 적어도 일부가 유비쿼터스 작용을하거나 심장 및 골격 형태 형성의 조절 캐스케이드를 구성하는 초기 발달 경로에 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

심장-손 증후군의 현저한 유전 적 이질성에도 불구하고 홀트-오람 증후군 자체의 유전 적 이질성은 최소한이다. 우리 8 과 다른 1617 이 유 전적으로 평가 한 22 종 중 홀트-오람 증후군은 한 가족에서만 12 분기 2 염색체 궤적과 연결되어 있지 않은 것으로 나타났습니다. 홀트-오람 증후군은 일방적 비대칭 방사선 손목 뼈 기형만큼 미묘하게 나타날 수 있기 때문에,양측 방사상 광선 결함의 31819 테렛 외 17 진단 기준은이 한 가족의 비 연결을 설명 할 수 있습니다. 더욱이,이 가족에서 분리되는 연결되지 않은 장애는 실제로 비 홀트-오람 페노 카피 심장-손 증후군 일 수 있습니다. 우리는 홀트-오람 증후군의 주된 궤적이 12 분기 2 염색체에 있다고 결론 지었다.

호모 박스 유전자,펩타이드 성장 인자 및 레티노 산 수용체와 같은 여러 유전자가 심장 및 사지 발달에 기여하도록 제안되었다. 게놈 국소화는 홀트-오람 증후군 유전자와 같은 알려진 유전자를 배제하지만,각각은 심장-손 증후군 제 3 형 및 방실 차단 증후군이있는 가족 성 방실 증후군에 대한 중요한 후보로 남아 있습니다. 심장 및 사지 형태소를 확인하기위한 지속적인 노력은 모든 심장 및 손 증후군의 유전 적 분석에 기여하고 선천성 기형뿐만 아니라 정상적인 발달에 대한 이해를 향상시킬 것입니다.

그림 1.

그림 1. 가족에서 심장-손 증후군 3 형의 상속을 보여주는 혈통 다 가족에서 방실 차단이있는 가족 성 심방 중격 결손 피.사각형은 남성을 나타냅니다. 애정 상태가 표시됩니다:솔리드 기호,영향을 받음;열린 기호,영향을받지 않음. 슬래시가있는 기호는 사망 한 가족 구성원을 나타냅니다.

 그림 2.

그림 2. 심장-손 증후군의 유전 적 이질성을 보여주는 그래프. 2015 년 11 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 다 지점 로드 점수는 유전 적 결합을 제외했습니다(<-2.0)가족 성 심방 중격 결손과 방실 차단 사이(가족 피,삼각형)또는 심장-손 증후군 3 형(가족 씨,사각형)호 궤적의 측면 간격.

저자는 가족의 구성원에게 빚을,누구의 관대 한 지원없이 이러한 연구는 불가능했을 것이다,기술 지원에 대한 모하메드 미리. 이 연구는 미국 심장 협회(베이슨 박사,버거 펠로우쉽 박사),웰컴 트러스트(맥레이 박사),피바디 재단(홈즈 박사),하워드 휴즈 의학 연구소(제이 지 및 크리스틴 세이드먼 박사),브리스톨-마이어스 스퀴브(제이 지 및 크리스틴 세이드먼 박사)의 보조금으로 지원되었습니다.

각주

크리스틴 세이드 먼에 대한 서신,메릴랜드,유전학과,하버드 의과 대학 알퍼트 빌딩,방 533,200 롱 우드 번가,보스턴,석사 02115.
  • 1 2015 년 11 월 1 일 선천성 심장 기형의 범주 간의 병인 관계. 암 제이 카디 올.1975; 36:793-796. 가족성 선천성 심장 질환:다양한 유형이 어떻게 관련되어 있습니까? 암 제이 카디 올.1983; 51:942-945. CrossrefMedlineGoogle 학자
  • 3McKusick VA. 사람의 멘델 유전:상 염색체 우성,상 염색체 열성 및 엑스 연결 표현형 카탈로그. 10 판. 존스 홉킨스 대학 출판부;1992. Google 학술검색
  • 4Temtamy S,McKusik V. 손 기형의 유전학. 출생 결함.1978; 14:241-244. 심장-손 증후군 2:새로운 발견과 함께 타바츠닉 증후군의 보고. 클린 제네트1990; 38:105-113. 심장-손 증후군 3:3 세대에 걸친 새로운 증후군. 윙윙 거리다.1980; 55:43-47.CrossrefMedlineGoogle 학자
  • 7Pease 리,Nordenberg A,라 RL. 장기간 방실 전도를 동반 한 가족 성 심방 중격 결손. 순환.1976; 53:759-762. CrossrefMedlineGoogle 학자
  • 8Basson CT,카울리 GS,솔로몬 SD,와이즈맨 B,Poznanski AK,Traill TA,Seidman JG,Seidman CE. 홀트 오람 증후군(심장-손 증후군)의 임상 적 및 유전 적 스펙트럼. 2018 년1994; 330:885-891. CrossrefMedlineGoogle 학자
  • 9 마 RH,마 BD,레빈 SE. 남아프리카 가족의 상지-심혈관 증후군(홀트 오람 증후군). 1985;67:1013-1014. 일반인 혈통의 연계 분석을 위한 컴퓨터 프로그램. 오오오오 오오오오오오오오오오오오1967; 28:528-529. 심방 중격 결손 유형 2.1979;91:307-314. 2017 년 11 월 15 일(토)~2018 년 11 월 15 일(일) 심방 유형의 심방 중격 결손 및 심방 중격 결손. 조직 항원.1977; 10:121-122. 2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일 자연.1991; 352:539-540. 2015 년 11 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 12 월 1 일,2015 년 냇 제네트1994; 6:282-286. 2015 년 11 월 15 일(토)~2015 년 12 월 15 일(일)~2015 년 12 월 15 일(일) 판 코니 빈혈 유전자의 돌연변이 분석. 오오오오 오오오오오오오오오오오오1994; 54:595-601. 12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 홀트오람증후군 유전자는 12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고,12 번 염색체의 원위 장팔에 매핑된 유전자이고, 냇 제네트1994; 6:405-408. 2015 년 11 월 15 일(토)~2015 년 12 월 15 일(일)~2015 년 12 월 15 일(일)~2015 년 12 월 15 일(일)~2015 년 12 월 15 일(일)~2015 년 12 월 15 일(일)~2015 년 12 월 15 일(일)~2015 년 12 월 15 일(일) 홀트-오람 증후군은 인간 염색체 12 분기에 하나의 궤적 매핑을 가진 유 전적으로 이질적인 질병입니다.1994; 6:401-404. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hurst JA, Hall CM, Baraitser M. The Holt-Oram syndrome. J Med Genet.1991; 28:406-410. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Smith AT, Sack GH Jr, Taylor GJ. Holt-Oram syndrome. J Pediatr.1979; 95:538-543.CrossrefMedlineGoogle Scholar

답글 남기기

이메일 주소는 공개되지 않습니다.