LA RISPOSTA ALLO STRESS DA CORTISOLO SIERICO COMPROMESSA È UN PREDITTORE DI RECIDIVA PRECOCE

Abstract

— Obiettivi: indagare una possibile associazione della risposta allo stress da cortisolo durante l’astensione precoce con la ricaduta. Metodi: Trentasei maschi dipendenti dall’alcol, metà dei quali con un disturbo d’ansia da comorbidità e 15 controlli sani sono stati esposti a uno stress test psicosociale standardizzato. Trentuno dei pazienti sono stati valutati per recidiva 6 settimane dopo la dimissione. Risultato: I recidivanti non hanno mostrato quasi risposte al cortisolo nel test di stress. Il disturbo d’ansia da comorbidità non ha influenzato né la risposta allo stress né la ricaduta. Conclusioni: Durante l’astensione precoce dall’alcol, la ridotta responsività allo stress dell’asse ipotalamo-ipofisi–adrenocorticale sembra essere collegata alla recidiva precoce.

INTRODUZIONE

Il consumo cronico di alcol è associato a diverse anomalie nella regolazione dell’asse ipotalamo– ipofisi–adrenocorticale (HPA). Pertanto, gli alcolisti beventi mostrano una risposta smussata dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) a diversi fattori di stress acuti (Berman et al., 1990; Bacchetta e Dobs, 1991). Durante il ritiro, potrebbe essere mostrato un aumento dei livelli di cortisolo e ACTH (Bannan et al., 1984; Iranmanesh et al., 1989; von Bardeleben et al., 1989; Adinoff et al., 1991; Heinz et al., 1995; Hundt et al., 2001), specialmente negli alcolisti con depressione comorbida (Burov et al., 1986).

Da due a 6 settimane dopo la cessazione del consumo, i valori basali di cortisolo plasmatico, salivare e urinario tornano alla normalità, ma la risposta del cortisolo allo stress rimane attenuata (Errico et al., 1993; Bernardy et al., 1996; Lovallo et al., 2000), con una graduale, ma incompleta, normalizzazione dei parametri HPA entro 12 settimane (Ehrenreich et al., 1997).

Finora, nessuno studio ha studiato la relazione tra la risposta allo stress dell’asse HPA e la ricaduta. Insieme a una graduale normalizzazione delle risposte di ACTH e cortisolo, il rischio di recidiva diminuisce anche con l’astensione sostenuta (Whitworth et al., 1996; Project Research Group MATCH, 1997). Partendo dal presupposto che questi due fenomeni siano correlati, abbiamo ipotizzato che gli alcolisti con una risposta dell’asse HPA particolarmente smussata durante l’astensione precoce abbiano un aumentato rischio di recidiva, poiché la loro risposta allo stress è particolarmente disturbata. Poiché il disturbo d’ansia da comorbilità ha dimostrato di essere associato ad un aumentato rischio di recidiva (Driessen et al., 2001), e poiché l’effetto del disturbo d’ansia da comorbidità sulla responsività dell’asse HPA non era chiaro, i primi pazienti astinenti alcol-dipendenti con e senza disturbo d’ansia da comorbidità sono stati inclusi nello studio.

PAZIENTI E METODI

Lo studio è iniziato dopo l’approvazione da parte del comitato etico locale. Tutti i soggetti hanno dato il loro consenso informato scritto a partecipare. Tutti gli alcolisti hanno soddisfatto i criteri DSM-IV per la dipendenza da alcol (American Psychiatric Association, 1994). Sono stati reclutati dalla nostra terapia di miglioramento della motivazione del paziente, che consiste in un programma psicoterapeutico di 3 settimane che inizia dopo la disintossicazione. Non dovevano avere comorbidità organica maggiore e dovevano essere non medicati per almeno 1 settimana. Non avevano alcun sintomo clinico di astinenza da alcol in questo momento. Le diagnosi psichiatriche sono state stabilite con l’aiuto di una versione computerizzata dell’intervista diagnostica internazionale composita (DIA-X; Wittchen e Pfister, 1997). Inoltre, è stata presa una storia medica e psichiatrica completa, compresi i dati sulla durata della dipendenza e la storia familiare di alcolismo, ed è stato eseguito un esame fisico completo. Nessuno dei soggetti partecipanti soddisfaceva i criteri di un disturbo di personalità antisociale. Tutti i partecipanti sono stati intervistati per nicotina e uso illecito di droghe. Non c’era alcuna indicazione di quest’ultimo. Poiché la depressione di per sé influenza la risposta dell’asse HPA, sono stati esclusi i pazienti alcol-dipendenti con episodio depressivo maggiore in comorbilità.

Complessivamente, 36 pazienti maschi dipendenti dall’alcol sono stati reclutati dopo la cessazione del bere per almeno 2 settimane (Tabella 1): 18 di loro non avevano alcun disturbo psichiatrico aggiuntivo (gruppo A), mentre gli altri 18 avevano un disturbo d’ansia da comorbidità corrente come unica comorbidità (gruppo A + A). Di questi ultimi, 13 avevano un disturbo di panico con o senza agorafobia, quattro avevano una fobia sociale comorbida e due ricevevano entrambe le diagnosi comorbide. Due pazienti del gruppo non comorbido e tre pazienti con un disturbo d’ansia da comorbidità hanno abbandonato il follow-up, poiché sono entrati in un trattamento a lungo termine entro il periodo di follow-up. Sono stati inclusi nella valutazione della risposta allo stress, ma non sono stati considerati per i calcoli sulla ricaduta precoce. I controlli sani (gruppo C) sono stati reclutati dalla pubblicità. Hanno subito le stesse procedure diagnostiche e non sono stati medicati. I tre gruppi di studio sono stati confrontati per quanto riguarda l’età.

Immediatamente prima dello stress test psicosociale, i soggetti hanno completato il questionario di ansia di stato (STAI-X1) dell’inventario di ansia del tratto di stato (Spielberger et al., 1970). Il trait anxiety questionnaire (STAI-X2) è stato valutato al momento dell’inclusione nello studio. Per studiare la risposta allo stress da cortisolo, è stato applicato il test standardizzato di stimolazione sociale di Treviri (TSST) (Kirschbaum et al., 1992). Durante questo test di circa 15 minuti, un compito aritmetico e una presentazione video virtuale di 5 minuti per un lavoro devono essere preparati e presentati davanti a un pubblico emotivamente neutrale che valuta.

Gli esperimenti sono sempre iniziati con l’inserimento di una cannula endovenosa in una vena antecubitale alle ore 12.00. I valori basali per cortisolo sierico, polso, pressione arteriosa sistolica e diastolica sono stati valutati a 13.00 (T1), dopo di che è stato eseguito il TSST. I parametri di risposta sono stati nuovamente studiati immediatamente dopo lo stress test (T2) e poi dopo 20 (T3), 40 (T4) e 60 min (T5). Il sangue raccolto è stato trasferito in provette di siero, centrifugato e il siero è stato isolato e congelato a -20°C fino all’esecuzione del test. I livelli di cortisolo sono stati misurati con specifiche tecniche di dosaggio radio-immunologico (Cortisol Assay Kit, cat. # 1841; Coulter-Immunotech Diagnostics). Il limite inferiore di rilevamento era 10 nmol. I coefficienti di variazione intra e interassay erano rispettivamente del 3,9 e del 6,6%.

Sei settimane dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti sono stati intervistati faccia a faccia sulla ricaduta, il livello di alcol è stato controllato tramite un etilometro e sono stati prelevati campioni di sangue per la valutazione della γ-glutamil transferasi, volume corpuscolare medio degli eritrociti e transferrina carente di carboidrati. L’intervistatore era cieco per quanto riguarda i risultati del TSST. La recidiva è stata definita come il consumo di almeno una bevanda alcolica dopo la dimissione dall’ospedale. È stata raccolta la conferma dei dati dell’intervista tramite una terza persona. Nessun paziente ha negato una ricaduta di fronte al laboratorio o ai rapporti di terza persona che indicano una ricaduta. Il giorno della prima bevanda è stato calcolato con la strategia di follow-back della linea temporale.

I dati sul cortisolo sierico sono stati analizzati applicando analisi di varianza (ANOVA) per area sotto la curva (AUC) per i cinque punti temporali. L’AUC è stata calcolata secondo la regola del trapezio (Matthews et al., 1990). Per quanto riguarda la pressione sanguigna, sono state eseguite ANOVA con misurazioni ripetute per analisi a tre gruppi. Differenze significative di gruppo sono state valutate con test post hoc Bonferroni. Se del caso, sono state applicate prove T per campioni indipendenti e prove χ2. Per i calcoli, il programma statistico SPSS versione 10 è stato utilizzato con un’alfa a due lati di 0,05.

RISULTATI

Pazienti con e senza disturbo d’ansia da comorbidità vs controlli

I tre gruppi (A, A + A, C) non differivano per quanto riguarda l’età e l’indice di massa corporea. I gruppi A e A + A non hanno mostrato alcuna differenza significativa per quanto riguarda la durata della dipendenza da alcol, la durata dell’astensione prima della partecipazione allo studio e una storia familiare positiva di alcolismo. Il gruppo A + A ha ottenuto un punteggio più alto nello state trait anxiety inventory (STAI), mentre i gruppi A e C non differivano. I gruppi A e A + A non differivano rispetto al tasso di recidiva (Tabella 1).

C’è stato un significativo effetto temporale per la pressione arteriosa pulsata, diastolica e sistolica (ANOVA: F = 2,68, P < 0,05 per l’impulso; F = 4,9, P < 0,01 per diastolica e F = 11,8, P < 0,01 per la pressione sistolica), ma nessun effetto di interazione (tempo × gruppo) per questi parametri durante il test (Fig. 1).

Mentre il valore di cortisolo sierico basale (T1) non mostrava alcuna differenza tra i gruppi (ANOVA: F = 2.13, P > 0.05), c’era una differenza significativa tra i gruppi rispetto alla risposta allo stress da cortisolo (ANOVA per AUC: F = 4.4, P < 0.05), con entrambi i gruppi di alcolisti che mostravano una risposta inferiore rispetto ai controlli sani (vedi Fig. 2).

Relapsers vs abstainers vs controls

Abstainers, relapsers e controls non differivano rispetto al valore basale di cortisolo (media ± SEM: 213,9 ± 32,5, 226,9 ± 40,9 e 290,2 ± 36,6 nmol/l, rispettivamente; ANOVA: F = 1,31, P > 0,05).

Concernente il cortisolo in risposta allo stress, il relapsers avevano una significativamente più bassa AUC di sierici di cortisolo rispetto a controlli sani, mentre gli astemi non differiscono in modo significativo dai controlli (ricaduta: 16 447.7 ± 2869.0; controlli: 26 253.5 ± 2566.1; astemi: 18 115.0 ± 2280.1; ANOVA: F = 2.052, P < 0.05; post hoc test: relapsers vs controlli: P < 0.05; astemi vs controlli e relapsers vs astemi: P > 0.05).

Questa differenza tra recidivanti e astenuti rispetto ai controlli sani potrebbe essere ulteriormente confermata dai risultati della risposta immediata al cortisolo calcolata dalla differenza tra il valore basale del cortisolo (T1) e il valore a T2 (delta-cortisolo) (Fig. 3). Mentre i recidivanti non hanno mostrato quasi alcuna risposta, gli astenuti di nuovo non differivano significativamente dai controlli sani (ANOVA: F = 3.21, P = 0.05; post hoc: relapsers vs controls: P < 0.05; relapsers vs abstainers e abstainers vs controls: P > 0.05). Valori di delta-cortisolo superiori a 30 nmol / l sono stati prodotti solo dal 25% dei recidivi, rispetto al 46,7% degli astenuti e al 66,7% dei controlli (χ2: 6,76, P < 0,05). Secondo la nostra ipotesi, c’era una correlazione positiva tra i giorni di astensione dopo la dimissione e il delta-cortisolo (r = 0,39, P < 0,05).

Un disturbo d’ansia da comorbilità non era associato al rischio di recidiva. I recidivi e gli astenuti differivano entrambi dai controlli, ma non l’uno dall’altro per quanto riguarda i punteggi di ansia dei tratti (ANOVA: F = 8.73, P < 0.001; post hoc: relapsers vs controls: P < 0.01; abstainers vs controls: P < 0.01; abstainers vs relapsers: P > 0.05). Per l’ansia di stato non ci sono state differenze significative di gruppo (ANOVA: F = 1,97, P > 0,05). Inoltre, non c’erano differenze significative tra i pazienti relapser e astensionisti per quanto riguarda la durata della dipendenza (14.0 ± 6.6 vs 10.4 ± 7,5 anni, t = 1.35, df = 29, P > 0.05), la durata dell’astinenza prima del TSST (3.5 ± 0.5 vs 4,6 ± 0.5 settimane, t = 2.01, df = 29, P > 0.05), o una storia familiare positiva di alcolismo tra i parenti di primo grado (54.5 vs 36.8%, χ2 = 0.889). L’uso di nicotina non è correlato al livello di cortisolo di base né ai valori di delta-cortisolo o AUC (P > 0,05).

DISCUSSIONE

Mentre la risposta allo stress cortisolo attenuato durante l’astensione precoce mostrato in altri studi (Errico et al., 1993; Bernardy et al., 1996; Ehrenreich et al., 1997; Lovallo et al., 2000) potrebbe essere replicato nel presente studio, la nostra nuova scoperta è quella di una risposta allo stress dell’asse HPA particolarmente bassa tra i primi recidivanti. Questa differenza non può essere spiegata dalla durata di un modello di consumo dipendente, dalla durata dell’astinenza o dall’ansia di stato. Né abbiamo trovato un’associazione con un disturbo d’ansia da comorbidità. Il rischio più elevato di recidiva per l’ansia da comorbidità riscontrato dopo un periodo di follow-up più lungo (Driessen et al., 2001) potrebbe indicare che, con una risposta dell’asse HPA normalizzante, diversi fattori diventano più rilevanti per la ricaduta. I nostri risultati per quanto riguarda l’ansia da comorbidità devono essere considerati con alcune riserve metodologiche, tuttavia. Nonostante il fatto che, nella procedura diagnostica standardizzata applicata, la diagnosi sia data solo se i probandi negano esplicitamente un’induzione dei sintomi da parte di una sostanza, un altro test diagnostico dopo un periodo di follow-up più lungo sarebbe stato utile per risolvere questo difficile problema di diagnosi differenziale.

In contrasto con la risposta dell’asse HPA smussata, tutti i gruppi hanno mostrato una reazione di stress uguale e significativa al TSST rispetto alla pressione sanguigna e alla frequenza cardiaca. Alla luce di altri risultati (Ehrenreich et al., 1997), questo può essere interpretato provvisoriamente come una normale reattività allo stress noradrenergico durante l’astensione precoce.

Esiste un’analogia dei risultati dello studio su una risposta allo stress psicosociale negli alcolisti con alcuni studi sulla risposta dell’asse HPA alle bevande alcoliche. Quindi, Schuckit et al.(1987, 1988) ha trovato una risposta attenuata di ACTH e cortisolo all’alcol nei bambini analcolici di alcolisti e, in altri due studi, è stata dimostrata una risposta attenuata di ACTH e cortisolo negli alcolisti beventi (Berman et al., 1990; Bacchetta e Dobs, 1991). Ciò potrebbe significare che una diminuita risposta al cortisolo durante l’astensione precoce non è il risultato di una funzione dell’asse HPA disturbata a causa del consumo di alcol pesante, ma, piuttosto, un marker per una più forte predisposizione a un modello di consumo dipendente con un rischio più elevato di recidiva come conseguenza. Ciò è supportato da uno studio sugli animali recentemente pubblicato che dimostra che l’aumentata auto-somministrazione di etanolo di ratti Wistar maschi astinenti può essere attenuata dall’iniezione centrale del fattore di rilascio della corticotropina (Valdez et al., 2002). Poiché i nostri dati sembrano puntare nella stessa direzione, sembra importante esplorare ulteriormente una connessione tra la regolazione dell’asse HPA (dys-)e la ricaduta. Per ulteriori studi, si raccomanda una dimensione del campione più ampia con la valutazione di più parametri neurobiologici dell’asse HPA e l’inclusione di probandi femminili per aumentare l’impatto dei risultati.

Mentre i dati presenti su questo piccolo campione non supportano un’associazione di attenuato risposta con la durata della dipendenza da alcol o con una storia familiare positiva di alcolismo, fattori che di solito contribuiscono alla gravità dell’alcolismo, rimane per essere chiarita in ulteriori studi con una più grande dimensione del campione, se ad un’alterata risposta di asse HPA è collegato a bere modello prima di astensione.

Tabella 1.

Caratteristiche descrittive (media ± SD) per gli alcolisti senza comorbidità (A), alcolisti con disturbo d’ansia da comorbidità (A + A) e controlli sani (C)

. Gruppo . . .
Parametro . A (n = 18) . A + A (n = 18). C (n = 15). Statistiche . Bonferroni post hoc .
**P < 0,01; ns, non significativo.
Età 39.7 ± 6.9 38.9 ± 7.5 39.7 ± 6.8 ANOVA: F = 0.07, ns
dipendenza da Alcol in parenti di primo grado 29.4% 50% χ2: 1.54, ns
la Durata della dipendenza (anni) 11.6 ± 8.1 12.9 ± 6.8 t = 0.51, ns
la Durata dell’astensione (settimane) 3.3 ± 2.6 4.0 ± 2.4 t = 0.83, ns
l’indice di massa Corporea 25.4 ± 4.6 25.0 ± 2.4 24.5 ± 2.6 ANOVA: F = 0.26, ns
Stato di ansia punteggio 30.5 ± 6.2 44.8 ± 9.2 31.1 ± 2.5 ANOVA: F = 25.3, ** A + A vs A: **; A + A vs C: **; Un vs C: ns
ansia di Tratto punteggio 35.6 ± 4.9 51.3 ± 8.6 30.5 ± 5.4 ANOVA: F = 45.9, ** A + A vs Un: **; A + A vs C: **; Un vs C: ns
Relapsers al follow-up (n = 19 di 31) 7 di 16 5 15 χ2: 0.35, ns
. Gruppo . . .
Parametro . A (n = 18) . A + A (n = 18). C (n = 15). Statistiche . Bonferroni post hoc .
**P < 0,01; ns, non significativo.
Età 39.7 ± 6.9 38.9 ± 7.5 39.7 ± 6.8 ANOVA: F = 0.07, ns
dipendenza da Alcol in parenti di primo grado 29.4% 50% χ2: 1.54, ns
la Durata della dipendenza (anni) 11.6 ± 8.1 12.9 ± 6.8 t = 0.51, ns
la Durata dell’astensione (settimane) 3.3 ± 2.6 4.0 ± 2.4 t = 0.83, ns
Body mass index 25.4 ± 4.6 25.0 ± 2.4 24.5 ± 2.6 ANOVA: F = 0.26, ns
State anxiety score 30.5 ± 6.2 44.8 ± 9.2 31.1 ± 2.5 ANOVA: F = 25.3, ** A + A vs A: **; A + A vs C: **; A vs C: ns
Trait anxiety score 35.6 ± 4.9 51.3 ± 8.6 30.5 ± 5.4 ANOVA: F = 45.9, ** A + A vs A: **; A + A vs C: **; Un vs C: ns
Relapsers al follow-up (n = 19 di 31) 7 di 16 5 15 χ2: 0.35, ns
Tabella 1.

Caratteristiche descrittive (media ± SD) per gli alcolisti senza comorbidità (A), alcolisti con disturbo d’ansia da comorbidità (A + A) e controlli sani (C)

. Gruppo . . .
Parametro . A (n = 18) . A + A (n = 18). C (n = 15). Statistiche . Bonferroni post hoc .
**P < 0,01; ns, non significativo.
Età 39.7 ± 6.9 38.9 ± 7.5 39.7 ± 6.8 ANOVA: F = 0.07, ns
dipendenza da Alcol in parenti di primo grado 29.4% 50% χ2: 1.54, ns
la Durata della dipendenza (anni) 11.6 ± 8.1 12.9 ± 6.8 t = 0.51, ns
la Durata dell’astensione (settimane) 3.3 ± 2.6 4.0 ± 2.4 t = 0.83, ns
l’indice di massa Corporea 25.4 ± 4.6 25.0 ± 2.4 24.5 ± 2.6 ANOVA: F = 0.26, ns
Stato di ansia punteggio 30.5 ± 6.2 44.8 ± 9.2 31.1 ± 2.5 ANOVA: F = 25.3, ** A + A vs A: **; A + A vs C: **; Un vs C: ns
ansia di Tratto punteggio 35.6 ± 4.9 51.3 ± 8.6 30.5 ± 5.4 ANOVA: F = 45.9, ** A + A vs A: **; A + A vs C: **; Un vs C: ns
Relapsers al follow-up (n = 19 di 31) 7 di 16 5 15 χ2: 0.35, ns
. Gruppo . . .
Parametro . A (n = 18) . A + A (n = 18). C (n = 15). Statistiche . Bonferroni post hoc .
**P < 0,01; ns, non significativo.
Età 39.7 ± 6.9 38.9 ± 7.5 39.7 ± 6.8 ANOVA: F = 0.07, ns
dipendenza da Alcol in parenti di primo grado 29.4% 50% χ2: 1.54, ns
la Durata della dipendenza (anni) 11.6 ± 8.1 12.9 ± 6.8 t = 0.51, ns
la Durata dell’astensione (settimane) 3.3 ± 2.6 4.0 ± 2.4 t = 0.83, ns
l’indice di massa Corporea 25.4 ± 4.6 25.0 ± 2.4 24.5 ± 2.6 ANOVA: F = 0.26, ns
Stato di ansia punteggio 30.5 ± 6.2 44.8 ± 9.2 31.1 ± 2.5 ANOVA: F = 25.3, ** A + A vs A: **; A + A vs C: **; Un vs C: ns
ansia di Tratto punteggio 35.6 ± 4.9 51.3 ± 8.6 30.5 ± 5.4 ANOVA: F = 45.9, ** A + A vs A: **; A + A vs C: **; Un vs C: ns
Relapsers al follow-up (n = 19 di 31) 7 di 16 5 15 χ2: 0.35, ns

Fig. 1.

Pressione sanguigna e stress test. C’erano tempo significativo ma nessun tempo × effetti di gruppo rispetto alla pressione diastolica (inferiore) e sistolica (superiore) prima e dopo TSST (mezzi ± SEM). ** P < 0,01.

Fig. 1.

Pressione sanguigna e stress test. C’erano tempo significativo ma nessun tempo × effetti di gruppo rispetto alla pressione diastolica (inferiore) e sistolica (superiore) prima e dopo TSST (mezzi ± SEM). ** P < 0,01.

Fig. 2.

Risposta allo stress da cortisolo nel siero. L’area sotto la curva (AUC) (mezzi ± SEM) è data per il cortisolo differenziato dalla dipendenza da alcol dei gruppi con (A + A) e senza (A) disturbo d’ansia da comorbidità e controlli sani (C). ANOVA con Bonferroni test post hoc: * P < 0,05; ns, non significativo.

Fig. 2.

Risposta allo stress da cortisolo nel siero. L’area sotto la curva (AUC) (mezzi ± SEM) è data per il cortisolo differenziato dalla dipendenza da alcol dei gruppi con (A + A) e senza (A) disturbo d’ansia da comorbidità e controlli sani (C). ANOVA con Bonferroni test post hoc: * P < 0,05; ns, non significativo.

Fig. 3.

Risposta immediata allo stress da cortisolo. I valori di cortisolo delta (cioè T2-T1) sono dati per gli alcolisti raggruppati in base alla ricaduta alla settimana 6 di follow-up (mezzi ± SEM). ANOVA con Bonferroni test post hoc: * P < 0,05; ns, non significativo.

Fig. 3.

Risposta immediata allo stress da cortisolo. I valori di cortisolo delta (cioè T2-T1) sono dati per gli alcolisti raggruppati in base alla ricaduta alla settimana 6 di follow-up (mezzi ± SEM). ANOVA con Bonferroni test post hoc: * P < 0,05; ns, non significativo.

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Autore a cui la corrispondenza deve essere indirizzata a: Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia, Università di Luebeck, Ratzeburger Allee 160, 23538 Luebeck, Germania.

Questo studio è stato supportato da una borsa di studio dell’Università di Luebeck.

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