a szív-kéz szindrómák genetikai heterogenitása

a veleszületett szív-és felső végtagi rendellenességek gyakran társulnak, és szív-kéz szindrómának minősülnek. A szindrómák klinikai bemutatásának többszörös hasonlósága ellenére továbbra sem ismert, hogy az örökletes szív-kéz szindrómák közös vagy különálló genetikai hibákból származnak-e. A különböző morfológiai és anatómiai kritériumok arra késztettek másokat, hogy feltételezzék, hogy a veleszületett szívbetegségek korlátozott számú közös genetikai hibából származnak.12 ezen autoszomális domináns szív-kéz szindrómák genetikai etiológiájának tisztázása javítja a rendellenességek komplex csoportjának diagnosztizálását és kezelését, nagyon változó fenotípusos expresszióval.

a leggyakoribb szív-kéz szindróma a Holt-Oram szindróma3 (MIM no.142900). A diagnózis a csontváz preaxiális radiális rendellenességein alapul, amelyek egyoldalúak és aszimmetrikusak lehetnek, és a finom, szubklinikai megállapításoktól a frank phocomelia-ig terjedhetnek. Az érintett személyek több mint 85% – ánál vannak olyan szívfejlődési rendellenességek is, amelyek jellemzően pitvari és/vagy kamrai septum defektusokat és atrioventricularis csomóponti betegséget tartalmaznak. A ritka II-es típusú szív-kéz szindróma (Tabatznik-szindróma)45 etiológiája nem ismert, és felső végtagi rendellenességek (hypoplasiás deltoidák; csontrendszeri rendellenességek a humeri, radius, ulnae és thenar csontokban; és brachydactyly D típusú) és veleszületett szívritmuszavarok (junkcionális ritmusok és pitvarfibrilláció) jellemzik. A rosszul megértett Iii36 típusú szív-kéz szindróma (MIM No. 140450) fenotípusosan hasonló, és szívvezetési betegség (intraventrikuláris késések és beteg sinus szindróma) jellemzi. A csontrendszeri rendellenességek a kezekre és a lábakra korlátozódnak (C típusú brachydactyly). Típusú szív-kéz szindrómában szenvedő betegeknél klinikai hasonlóságok is fennállnak a szív-kéz szindrómák és számos más kevésbé összetett autoszomális domináns” részleges fenokópia ” állapotok, beleértve a familiáris pitvari septum defektusokat (ASD) vezetési betegséggel37 (MIM No. 108900), amelyek végtagdeformitások nélkül fordulnak elő, valamint a végtagok familiáris rendellenességei, amelyek szívhibák nélkül fordulnak elő.

a betegség génjének kromoszómális helyének azonosítása lehetővé teszi a vizsgálatokat annak megállapítására, hogy a fenotípusosan hasonló rendellenességek genetikailag összefüggenek-e. Korábban bebizonyítottuk, hogy a Holt-Oram szindrómáért felelős betegség lokusz két családban az emberi kromoszómához kapcsolódik 12q2.8 öt további család elemzése az itt közölt adatok azt mutatják, hogy ugyanaz a genetikai lokusz Holt-Oram szindrómát okoz több mint 60 érintett egyénnél. Annak megállapítására, hogy a szív-és/vagy végtag rendellenességek más szív-kéz szindrómákban vagy részleges fenokópia szindrómákban is a 12q2 kromoszóma génhibájának köszönhetők-e, genetikai kapcsolódási elemzést alkalmaztunk a III.típusú szív-kéz szindróma vagy a családi ASD által érintett rokonokra vezetési betegség. (A II/Tabatznik-szindróma típusú szív-kéz szindrómában szenvedő családok kis mérete kizárja ennek a rendellenességnek az informatív kapcsolatelemzéseit.) Kimutatjuk, hogy a szív-kéz szindrómák genetikailag heterogének, és a részleges fenokópia rendellenességek a genomiális lókuszok mutációiból származnak, amelyek különböznek a Holt-Oram szindrómától.

módszerek

klinikai állapot

a Brigham and Women ‘ s Hospital emberi alanyok kutatási kockázatokkal szembeni védelmével foglalkozó bizottságának megfelelően minden résztvevőtől tájékozott beleegyezést kaptak. A családtagokat a genotípus állapotának ismerete nélkül szűrték alapos anamnézissel és fizikális vizsgálattal, EKG-val és transthoracikus echokardiográfiával színáramú Dopplerrel. A Holt-Oram szindrómában szenvedő családokat a korábban leírtak szerint értékeltük.89 a III-as típusú szív-kéz szindróma kockázatának kitett egyének (C család, 1. ábra), valamint a familiáris ASD-kben és atrioventricularis blokkban szenvedő kiválasztott egyének (p család, 1.ábra) radiológiai vizsgálatokat végeztek a felső végtagokon. Típusú szív-kéz szindrómát diagnosztizálták a C családban, ha az egyénnek bruttó vagy radiográfiai bizonyítéka volt a kéz deformitásáról, társult szívbetegséggel vagy anélkül. A P családba tartozó egyéneket az ASD és az atrioventricularis blokk echokardiográfiás és EKG-bizonyítékai alapján diagnosztizálták érintettként.

genetikai analízis

a genomi DNS-t a korábban leírtak szerint perifériás limfocitákból8 vagy teljes vérből izoláltuk QIAamp oszlopokkal (Qiagen). A polimorf rövid tandem ismétléseket (Str-ket, más néven mikroszatelliteket) a polimeráz láncreakcióval (PCR) a publikált nukleotid primer szekvenciákkal amplifikáltuk, és denaturáló poliakrilamid-karbamid géleken elemeztük, amint azt korábban leírtuk.8

kétpontos kapcsolódási analízist végeztünk mlink (V5.1), és többpontos analízist végeztünk linkmap-mal.10 a Penetranciát minden elemzéshez 0,95-re állítottuk be. A többpontos kapcsolódási elemzéseket d12s84, DAO és D12S79 polimorf lokuszokkal végeztük. A Holt-Oram szindróma lokuszát a centromer oldalon a d12s84 és a DAO, a telomer oldalon a d12s79 határolja. A Loci DAO és a D12S84 map 5,5 centiméter (cM), illetve 6 cM centromer-d12s79.8 Allélfrekvenciákat a közzétett adatokból vették, ahol rendelkezésre álltak, és egyébként legalább 30 kromoszómából becsülték meg. A homog programot a heterogenitás tesztelésére használták.10

eredmények

klinikai értékelések

Holt-Oram szindróma (I. típusú szív-kéz szindróma)

az F, L, M, O és Q Többgenerációs családok értékelése 25 olyan személyt tárt fel, akiket az autoszomális domináns Holt-Oram szindróma jellemzően érintett3589. Mindegyik felkar csontváz anomáliát mutatott, amelyek súlyossága a sugarak vagy a csontcsontok szubklinikai radiográfiai megállapításaitól a Frank phocomeliáig terjedt. A cardialis megnyilvánulások, ha jelen voltak, pitvari (secundum típusú) és kamrai septum defektusokat, atrioventricularis csatorna defektust és különböző fokú atrioventricularis blokkot tartalmaztak.

III.típusú szív-kéz szindróma

a C család (1. ábra) egy spanyol rokon, amelyet korábban egyikünk (F. P.) írt le, csontváz-és szívbetegséggel, amely autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik. Három élő érintett személynél C típusú brachydactyly volt, amely a kézközépcsontok és az ujjpercek hipoplaziájaként, valamint a mutatóujj extra csontjaként jelentkezett. A II-1 és III-1 egyedek szintén hypoplasiát és aplasiát mutattak a lábfalangokban. Minden érintett egyénnek szívvezetési rendszer betegsége is volt: II-1 egyénnek beteg sinus szindróma volt; a III-1 és III-4 egyénnek jobb köteg-ág blokkja volt. Egyiknek sem volt bizonyítéka a szívszeptációs defektusra.

ASD atrioventrikuláris blokkkal

a P család (1.ábra) egy észak-amerikai angolszász származású rokon, amelyet korábban egyikünk (W. E. P.) ismertett7. Az ASD-k és az atrioventricularis blokk ebben a családban autoszomális domináns mintázatban öröklődnek. Nyolc 14 érintett egyének ebben a rokon volt életben, és rendelkezésre áll a tanulmány. Mindegyiküknek preoperatív első fokú atrioventrikuláris blokkja volt. Minden érintett egyén, az egyéni IV-7 kivételével, ostium secundum ASD-vel rendelkezett, amely műtéti beavatkozást igényelt. Ezenkívül az egyes V – 1-nek kamrai septum defektusa volt. A P családba tartozó, szívbetegségben szenvedő egyéneknél sem bruttó, sem radiológiai csontrendszeri rendellenességek nem voltak.

genetikai vizsgálatok

polimorf Str-K (“módszerek”) elemzése öt családban (F, L, M, O és Q) igazolta, hogy ezek a Holt-Oram szindrómák kapcsolódnak a 12q2 kromoszómán korábban azonosított lokuszhoz. A homog program további bizonyítékot szolgáltatott a homogenitásra (> 99% – os konfidencia; az adatok nem szerepelnek). Ezeknek az adatoknak a korábbi genetikai vizsgálatokkal való összeállítása8 25-ös kombinált többpontos LOD (az esélyek logaritmusa) pontszámot eredményezett (2.ábra), és 1025:1-nél nagyobb esélyeket adott arra, hogy a Holt-Oram szindróma betegség génje a 12q2 kromoszómán található.

a polimorf STRs analízise a C családban (III.típusú szív-kéz szindróma) és a P családban (atrioventricularis blokkkal rendelkező familiáris ASD) kizárta a Holt-Oram szindróma lókuszhoz való kapcsolódást. A többpontos LOD pontszámok minden családban -2,0 alatt voltak a D12S79 és a DAO közötti teljes intervallumban (2.ábra). A homog programmal végzett elemzések azt mutatták, hogy sem a III. típusú szív-kéz szindróma, sem az atrioventrikuláris blokkkal járó familiáris ASD valószínűleg a Holt-Oram szindróma gén mutációinak tudható be a 12q2 kromoszómán (>99% – os megbízhatóság; az adatok nem jelennek meg). Mivel egy korábbi jelentés azt javasolta, hogy a családi ASD-kért felelős génhiba kapcsolódjon a HLA lokuszhoz az emberi kromoszómán 6,1112 további vizsgálatokat végeztek a P. LOD családban -2,0-nél kisebb pontszámokat kaptunk 10 cM-nél az STR d6s105 mellett, kivéve ezt, mint a betegség génjének genomikus helyét a P. családban.

megbeszélés

bebizonyítjuk, hogy két rendellenesség, a III. típusú szív-kéz szindróma és a családi ASD, amelyet az atrioventrikuláris vezetési rendellenességek genetikailag különböznek a Holt-Oram szindrómától. Míg klinikailag ezek a rendellenességek a Holt-Oram szindróma részleges fenokópiáinak tűnnek, egyik sem kapcsolódik genetikailag a 12q2 kromoszómához. Az izolált preaxiális végtag deformitásának genetikai lókuszainak korábbi megállapításával kombinálva 1314 ezek az adatok egyértelmű bizonyítékot szolgáltatnak a genetikai heterogenitásra a szindrómák között, amelyek megosztják a csontváz radiális sugár deformitásának, szívszeptációs hibáinak és/vagy vezetési rendszer betegségének megállapításait.

a P családban végzett genetikai vizsgálatok egyértelműen kizárták a HLA lokuszt a 61112 kromoszómán, mint mind a vezetési rendszer betegségének, mind az ASD-k okát. Míg az ASD-k genetikai heterogenitása fennállhat, a korábban javasolt HLA-kapcsolat hamis megállapítást tükrözhet a rokonokból származó összetett adatok alapján, amelyekben a független elemzések nem bizonyították a kapcsolatot.

a viszonylag ritka szív-kéz szindrómákat jellemző szív-és végtagfejlődési rendellenességek gyakran elszigetelten vagy más, genetikailag heterogén, többszerves veleszületett rendellenességek környezetében fordulnak elő. Például a Fanconi vérszegénységben szenvedő betegeket hipoplasztikus sugarak befolyásolhatják konotruncal vagy septum hibák jelenlétében vagy hiányában.15 mivel azonban a Fanconi anaemia génhiba fokozott DNS törékenységet okoz, a szív és a csontváz deformitása a Fanconi mutációk közvetlen hatásait vagy más génekre, például a Holt-Oram szindróma génre gyakorolt másodlagos hatásokat jelentheti. A Kaufman-McKusick-szindróma, a Thrombocytopenia-hiányzó Radius-szindróma, az SC Phocomelia vagy a Roberts-szindróma3 esetében a szív-és végtagi deformitás együttes előfordulása urogenitális, hematológiai és érrendszeri anomáliákkal azt sugallja, hogy az ezekben a szindrómákban részt vevő gének legalább egy része mindenütt jelen van, vagy befolyásolja a korai fejlődési útvonalakat, amelyek szabályozási kaszkádot tartalmaznak a szív-és csontváz morfogenezisében.

a szív-kéz szindrómák markáns genetikai heterogenitása ellenére maga a Holt-Oram szindróma genetikai heterogenitása legfeljebb minimális. A we8 és a others1617 által genetikailag értékelt 22 faj közül a Holt-Oram szindróma nem kapcsolódik a 12q2 kromoszóma lokuszhoz csak egy családban. Mivel a Holt-Oram szindróma olyan finoman nyilvánulhat meg,mint az egyoldalú aszimmetrikus radiográfiai carpalis csont malformáció, 31819 Terrett et al a kétoldalú radiális sugárhibák 17 diagnosztikai kritériuma figyelembe veheti a nem kapcsolódást ebben az egy családban. Sőt, lehetséges, hogy az ebben a családban elkülönülő összekapcsolatlan rendellenesség valójában nem Holt–Oram phenocopy szív-kéz szindróma. Megállapítottuk, hogy a Holt-Oram szindróma domináns lokusza a 12q2 kromoszómán található.

számos gén, mint például a homeobox gének, a peptid növekedési faktorok és a retinsav receptorok, javasolták, hogy hozzájáruljanak a szív és a végtagok fejlődéséhez. Bár a genomikus lokalizáció kizárja az olyan ismert géneket, mint a Holt-Oram szindróma gén, mindegyik továbbra is fontos jelölt a III.típusú szív-kéz szindrómában és az itt vizsgált atrioventrikuláris blokk szindrómával rendelkező családi ASD-ben. A szív-és végtag morfogének azonosítására irányuló folyamatos erőfeszítések hozzájárulnak az összes szív-és kéz szindróma genetikai elemzéséhez, és javítják a normális fejlődés és a veleszületett rendellenességek megértését.

 1.ábra.

1.ábra. Típusú szív-kéz szindróma öröklődését mutató törzskönyv a C családban, valamint a családi pitvari septum defektusok atrioventrikuláris blokkkal a P családban. A szeretet állapota látható: szilárd szimbólumok, érintett; nyitott szimbólumok, nem érintett. A perjeles szimbólumok az elhunyt családtagokat jelölik.

 2. ábra.

2.ábra. A szív-kéz szindrómák genetikai heterogenitását bemutató grafikon. Az odds (LOD) pontszámdiagram kombinált többpontos naplója látható a Holt-Oram szindróma (HOS) lokuszra az F, L, M, O és Q családokban, valamint a korábban leírt A és B családok esetében.a 8 D12S79 önkényesen ábrázolva 0 centimorgan (cM) az abszcisszán; a DAO és a D12S84 5,5, illetve 6 cM-re helyezkedik el. A többpontos LOD pontszámok kizárták a genetikai kapcsolatot (<-2.0) a családi pitvari septum defektusok és az atrioventrikuláris blokk (P család, háromszögek) vagy a III.típusú szív-kéz szindróma (C család, négyzetek) között a HOS lókuszt szegélyező intervallumban.

a szerzők hálásak a családok tagjainak, akiknek nagylelkű segítsége nélkül ezek a tanulmányok nem lettek volna lehetségesek, valamint Mohammed Mirinek a technikai segítségért. Ezt a munkát az American Heart Association (Dr. Basson, Bugher Fellowship), A Wellcome Trust (Dr. MacRae), a Peabody Foundation, Inc (Dr. Holmes), A Howard Hughes Medical Institute (Dr. J. G. és Christine Seidman), valamint a Bristol-Myers Squibb (Dr. J. G. és Christine Seidman) korlátlan támogatása támogatta.

lábjegyzetek

Levelezés Christine Seidman, MD, Genetikai Tanszék, Harvard Medical School Alpert Bldg, 533.szoba, 200 Longwood Ave, Boston, MA 02115.
  • 1 Fraser FC, Hunter ADW. Etiológiai kapcsolatok a veleszületett szív rendellenességek kategóriái között. Cardiol Vagyok.1975; 36:793-796. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Corone R, Bonaiti C, Feingold J, Fromont S, Berthet-Bondet D. családi veleszületett szívbetegség: hogyan kapcsolódnak a különféle típusok? Cardiol Vagyok.1983; 51:942-945. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 McKusick VA. Mendeli öröklődés az emberben: autoszomális domináns, autoszomális recesszív és X-kapcsolt fenotípusok katalógusai. 10. kiadás. Johns Hopkins University Press; 1992. Google Scholar
  • 4 Temtamy S, McKusik V. A kéz rendellenességeinek genetikája. Születési Rendellenességek.1978; 14:241-244. MedlineGoogle Scholar
  • 5 Silengo MC, Biagioli M, Guala a, Lopez-Bell G, Lala R. szív-kéz szindróma II: jelentés a Tabatznik-szindrómáról új eredményekkel. Clin Genet.1990; 38:105-113. MedlineGoogle Scholar
  • 6 Ruiz de la Fuente S, Prieto F. szív-kéz szindróma III: új szindróma három generációban. Hum Genet.1980; 55:43-47.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Pease WE, Nordenberg A, Ladda RL. Családi pitvari septum defektus hosszan tartó atrioventrikuláris vezetéssel. Keringés.1976; 53:759-762. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Basson CT, Cowley GS, Solomon SD, Weissman B, Poznanski AK, Traill TA, Seidman JG, Seidman CE. A Holt-Oram szindróma (szív-kéz szindróma) klinikai és genetikai spektruma. N Engl J Med.1994; 330:885-891. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Marcus RH, Marcus BD, Levin SE. A felső végtag-kardiovaszkuláris szindróma (Holt-Oram szindróma) egy dél-afrikai családban. S Afr Med J. 1985; 67:1013-1014. MedlineGoogle Scholar
  • 10 ott J. számítógépes program az általános emberi törzskönyvek összekapcsolására. Am J Hum Genet.1967; 28:528-529. Google Scholar
  • 11 Mohl VW, Mayr WR, Hauser G, Reuer E, Wimmer M, Herbich J. a malformáció kialakulásának általános mechanizmusai örökletes és szórványos pitvari septum defektusban II. Típus. 1979; 91: 307-314. MedlineGoogle Scholar
  • 12 Mohl W, Mayr WR. A szekundum típusú pitvari septum defektus és a HLA. Szöveti antigének.1977; 10:121-122. MedlineGoogle Scholar
  • 13 Vortkamp a, Gessler M, Grzeschick K.-H. GLI3 cink-ujj gének, amelyeket a Greig-szindróma családjaiban történő transzlokációk szakítanak meg. Természet.1991; 352:539-540. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Tsukurov O, Boehmer A, Flynn J, Nicolai J-P, Hamel B, Traill S, Zaleske D, Mankin HJ, Yeon H, Ho C, Tabin C, Seidman JG, Seidman C. a komplex bilaterális poliszinaktívan betegség lokusz térképek kromoszóma 7q36. Nat Genet.1994; 6:282-286. CrossrefMedlineGoogle tudós
  • 15 Verlander PC, Lin JD, Udono MU, Zhang Q, Gibson RA, Mathew CG, Auerbach AD. A Fanconi anaemia gén FACC mutációs elemzése. Am J Hum Genet.1994; 54:595-601. MedlineGoogle Scholar
  • 16 Bonnet D, Pelet A, Legeai-Mallet L, Sidi D, Mathieu M, szülő P, Plauchu H,Serville F, Schinzel a, Weissenbach J, Kachaner J, Munnich A, Lyonnet S. A Holt-Oram szindróma génje a 12. kromoszóma disztális hosszú karjára mutat. Nat Genet.1994; 6:405-408. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Terrett JA, Newbury-Ecob R, kereszt GS, Fenton I, Raeburn JA, fiatal ID, Brook JD. A Holt-Oram szindróma genetikailag heterogén betegség, amelynek egy lokusza leképeződik az emberi kromoszómára 12Q. Nat Genet.1994; 6:401-404. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hurst JA, Hall CM, Baraitser M. The Holt-Oram syndrome. J Med Genet.1991; 28:406-410. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Smith AT, Sack GH Jr, Taylor GJ. Holt-Oram syndrome. J Pediatr.1979; 95:538-543.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.