genetisk heterogenitet av hjärt-Handsyndrom

medfödda hjärt-och övre extremiteter förekommer ofta i samband och klassificeras som hjärt-handsyndrom. Trots flera likheter i de kliniska presentationerna av dessa syndrom är det fortfarande okänt om ärftliga hjärt-handsyndrom uppstår från vanliga eller distinkta genetiska defekter. En mängd morfologiska och anatomiska kriterier har lett andra att postulera att medfödda hjärtsjukdomar uppstår från ett begränsat antal delade genetiska defekter.12 belysning av de genetiska etiologierna för dessa autosomala dominerande hjärt – handsyndrom kommer att förbättra diagnosen och hanteringen av en komplex grupp av störningar med mycket varierande fenotypiskt uttryck.

det vanligaste hjärt-handsyndromet är Holt-Oram-syndromet3 (MIM nr 142900). Diagnosen är baserad på skelett preaxial radiell Ray avvikelser som kan vara ensidiga och asymmetriska och kan variera från subtila, subkliniska fynd till frank phocomelia. Mer än 85% av de drabbade individerna har också hjärtmissbildningar som vanligtvis inkluderar atriella och/eller ventrikulära septaldefekter och atrioventrikulär nodsjukdom. Det sällsynta hjärt – Handsyndromet typ II (Tabatzniks syndrom)45 har ingen känd etiologi och kännetecknas av avvikelser i övre extremiteter (hypoplastiska deltoider; skelettanomalier i humeri, radier, ulnae och thenarben; och brachydactyly Typ D) och medfödda hjärtarytmier (korsningsrytmer och förmaksflimmer). Det dåligt förstådda hjärt – Handsyndromet typ III36 (MIM No. 140450) är fenotypiskt likartad och kännetecknas av hjärtledningssjukdom (intraventrikulära förseningar och sjukt sinus syndrom). Skelettmissbildningar är begränsade till händer och fötter (brachydactyly Typ C). Septaldefekter har ännu inte identifierats hos patienter med hjärt-Hand-syndrom typ III. kliniska likheter finns också mellan hjärt-hand-syndrom och en mängd andra mindre komplexa autosomala dominerande ”partiella fenokopi” – tillstånd, inklusive familjära atriella septaldefekter (ASDs) med ledningssjukdom37 (MIM No. 108900) som uppstår utan lemmedeformiteter och familjära missbildningar i lemmarna som uppstår utan hjärtfel.

identifiering av den kromosomala platsen för en sjukdomsgen tillåter studier för att fastställa om fenotypiskt liknande störningar är genetiskt relaterade. Vi har tidigare visat att en sjukdom locus ansvarig för Holt-Oram syndrom i två familjer kartor till Human kromosom 12q2. 8 analyser av ytterligare fem familjer rapporterade här visar att samma genetiska locus orsakar Holt-Oram syndrom i mer än 60 drabbade individer. För att avgöra om hjärt-och/eller lemmaavvikelser som finns i andra hjärt-handsyndrom eller i partiella fenokopi-syndrom också beror på en genfel på kromosom 12q2, har vi tillämpat genetisk kopplingsanalys på släkter som drabbats av hjärt-Handsyndrom typ III eller familjär ASD med ledningssjukdom. (Den lilla storleken på familjer med hjärt-Handsyndrom typ II/Tabatzniks syndrom utesluter informativa kopplingsanalyser för denna störning.) Vi visar att hjärt-hand syndrom är genetiskt heterogena, och partiella fenokopi störningar uppstår från mutationer vid genomiska loci skiljer sig från det som orsakar Holt-Oram syndrom.

metoder

klinisk Status

informerat samtycke erhölls från alla deltagare i enlighet med Brigham and Women ’ s Hospital Committee for the Protection of Human Subjects from Research Risks. Familjemedlemmar screenades utan kunskap om genotypstatus genom en grundlig historia och fysisk undersökning, EKG och transthoracic ekokardiografi med färgflödesdoppler. Familjer med Holt-Oram syndrom utvärderades som beskrivits tidigare.89 alla individer med risk för hjärt-Handsyndrom typ III (familj C, Fig 1) och utvalda individer med familjär ASD och atrioventrikulärt block (familj P, Fig 1) hade radiografiska studier av övre extremiteterna. Hjärt-Hand syndrom typ III diagnostiserades i familj C om en individ hade grova eller radiografiska bevis på handdeformitet med eller utan associerad hjärtsjukdom. Individer i familjen P diagnostiserades som drabbade på grundval av ekokardiografiska och EKG-bevis på ASD och atrioventrikulärt block.

genetiska analyser

genomiskt DNA isolerades från perifera lymfocyter som tidigare beskrivts8 eller från helblod med QIAamp-kolumner (Qiagen). Polymorfa korta tandemupprepningar (STRs, även kallade mikrosatelliter) förstärktes med polymeraskedjereaktionen (PCR) med publicerade nukleotidprimersekvenser och analyserades på denaturering av polyakrylamid-ureageler som tidigare beskrivits.8

tvåpunktsanalyser utfördes med mlink (V5.1) och multipunktsanalyser utfördes med linkmap.10 Penetrance sattes till 0,95 för alla analyser. Multipunktkopplingsanalyser utfördes med polymorfa loci D12S84, DAO och D12S79. Holt-Oram syndrom locus flankeras av D12S84 och DAO på centromerisk sida och D12S79 på telomersidan. Loci DAO och D12S84 map 5.5 centimorgan (cM) respektive 6 cM, centromera till D12s79.8 allelfrekvenser togs från publicerade data där tillgängliga och på annat sätt uppskattas från minst 30 kromosomer. Homog-programmet användes för att testa för heterogenitet.10

resultat

kliniska utvärderingar

Holt-Oram syndrom (hjärt-Hand syndrom typ i)

utvärderingar av multigenerationsfamiljer F, L, M, O och Q avslöjade 25 individer som vanligtvis påverkas3589 av det autosomala dominerande Holt-Oram syndromet. Alla uppvisade skelettanomalier i överarmen som varierade i svårighetsgrad från subkliniska radiografiska fynd av radierna eller thenarbenen till frank phocomelia. Hjärt manifestationer, när de är närvarande, inkluderade atriella (secundum typ) och ventrikulära septaldefekter, en atrioventrikulär kanaldefekt och olika grader av atrioventrikulärt block.

hjärt-hand syndrom typ III

familj C (Fig 1) är en spansk släkt som tidigare beskrivits 6 av en av oss (FP) med skelett-och hjärtsjukdom som ärvs som ett autosomalt dominerande drag. Tre levande drabbade individer hade brachydactyly Typ C manifesterad som hypoplasi av handmetacarpals och phalanges samt en extra ossicle av pekfingret. Individer II-1 och III-1 uppvisade också hypoplasi och aplasi av fotfalanger. Varje drabbad individ hade också hjärtledningssystemsjukdom: individ II-1 hade sjukt sinus syndrom; individer III-1 och III-4 hade rätt buntgrenblock. Ingen hade några tecken på hjärt septation defekter.

ASD med atrioventrikulärt Block

familj P (Fig 1) är en nordamerikansk släkt av angelsaxisk härkomst som tidigare beskrivits 7 av en av oss (W. E. P.). ASD och atrioventrikulärt block ärvs i denna familj i ett autosomalt dominerande mönster. Åtta av 14 drabbade individer i denna släkt levde och var tillgängliga för studier. Alla hade preoperativt första gradens atrioventrikulärt block. Varje drabbad individ, med undantag för individuell IV-7, hade en ostium secundum ASD som krävde kirurgisk ingrepp. Dessutom hade individuell V-1 en ventrikulär septal defekt. Det fanns varken grova eller radiografiska skelettavvikelser hos några individer i familj P med hjärtafvikelser.

genetiska studier

analyser av polymorfa STRs (”metoder”) i fem familjer (F, L, M, O och Q) visade koppling av dessa Holt-Oram-syndrom till det locus som tidigare identifierats på kromosom 12q2. Homog-programmet gav ytterligare bevis på homogenitet (>99% förtroende; data visas inte). Sammanställning av dessa data med tidigare genetiska studier8 gav en kombinerad multipoint LOD (logaritm av oddsen) poäng på 25 (Fig 2) och gav odds större än 1025:1 Att Holt-Oram syndrom sjukdomsgenen är belägen på kromosom 12q2.

analyser av polymorfa STRs i familj C (hjärt-Hand syndrom typ III) och familj P (familjär ASD med atrioventrikulärt block) utesluter koppling till Holt-Oram syndrom locus. Multipoint LOD-poäng i varje familj var mindre än -2.0 över hela intervallet mellan D12S79 och DAO (Fig 2). Analyser med homog-programmet indikerade att varken hjärt – Handsyndrom typ III eller familjär ASD med atrioventrikulärt block sannolikt beror på mutationer i Holt-Oram-syndromgenen på kromosom 12q2 (>99% förtroende; data visas inte). Eftersom en tidigare rapport föreslog möjlig koppling av en gendefekt som är ansvarig för familjär ASD till HLA-locus på human kromosom 6,1112 ytterligare studier utfördes i familjen P. LOD-poäng mindre än -2.0 erhölls för 10 cM flankerande STR D6S105, exklusive detta som den genomiska platsen för sjukdomsgenen i familjen P.

diskussion

vi visar att två störningar, hjärt-Handsyndrom typ III och familjär ASD åtföljd av atrioventrikulära ledningsavvikelser skiljer sig genetiskt från Holt-Oram-syndromet. Medan kliniskt dessa störningar verkar vara partiella fenokopier av Holt-Oram syndrom, är inte heller genetiskt kopplat till kromosom 12q2. Kombinerat med tidigare etablering av genetiska loci för isolerad preaxial lemmedeformitet,1314 dessa data ger tydliga bevis för genetisk heterogenitet bland syndrom som delar fynd av skelettradiell stråldeformitet, hjärtseptationsfel och/eller ledningssystemsjukdom.

genetiska studier i familj P utesluter tydligt HLA-locus på kromosom 61112 som orsak till både ledningssystemsjukdom och ASD. Medan genetisk heterogenitet av ASDs kan existera, den tidigare föreslagna HLA-kopplingen kan återspegla ett falskt fynd baserat på sammansatta data härledda från kindreds där oberoende analyser inte gav bevis på koppling.

hjärt-och lemmissformationerna som karakteriserar de relativt sällsynta hjärt-hand-syndromen förekommer ofta isolerat eller i samband med andra medfödda störningar i multiorgansystemet som sannolikt är genetiskt heterogena. Till exempel kan patienter med Fanconis anemi påverkas av hypoplastiska radier i närvaro eller frånvaro av konotrunkala eller septala defekter.15 eftersom Fanconi-anemigendefekten orsakar ökad DNA-bräcklighet kan hjärt-och skelettdeformitet emellertid representera direkta effekter av Fanconi-mutationerna eller sekundära effekter på andra gener såsom Holt-Oram-syndromgenen. Den cooccurrence av hjärt-och lem deformitet med urogenital, hematologisk, och vaskulära anomalier i Kaufman-McKusick syndrom, trombocytopeni-frånvarande Radius syndrom, SC Phocomelia, eller Roberts syndrom3 antyder åtminstone några av de gener som är involverade i dessa syndrom har allestädes närvarande åtgärder eller påverka tidiga utvecklingsvägar som innefattar en reglerande kaskad i hjärt-och skelett morfogenes.

trots den markerade genetiska heterogeniteten hos hjärt-handsyndrom är genetisk heterogenitet av Holt-Oram syndrom i sig högst minimal. Av 22 släkter som we8 och andra1617 har utvärderat genetiskt har Holt-Oram-syndromet visat sig inte vara kopplat till kromosom 12q2-lokusen i endast en familj. Eftersom Holt-Oram-syndrom kan manifestera sig så subtilt som ensidig asymmetrisk radiografisk missbildning av karpalben,31819 Terrett et al ’ S17 diagnostiskt kriterium för bilaterala radiella stråldefekter kan stå för icke-koppling i den här familjen. Dessutom är det möjligt att den olänkade störningen som segregerar i denna familj faktiskt är ett icke–Holt-Oram-fenokopi hjärt-hand-syndrom. Vi drar slutsatsen att det dominerande stället för Holt-Oram syndrom ligger på kromosom 12q2.

flera gener, såsom homeobox-gener, peptidtillväxtfaktorer och retinsyra-receptorer, har föreslagits för att bidra till hjärt-och lemutveckling. Även om genomisk lokalisering utesluter sådana kända gener som Holt-Oram-syndromgenen, förblir var och en en viktig kandidat för hjärt-Hand-syndromet typ III och familjär ASD med atrioventrikulärt blocksyndrom som studerats här. Pågående ansträngningar för att identifiera hjärt-och lemmorfogener kommer att bidra till genetisk analys av alla hjärt-och handsyndrom och förbättra vår förståelse för normal utveckling såväl som medfödda missbildningar.

 Figur 1.

Figur 1. Stamtavla som visar arv av hjärt – handsyndrom typ III i familj C och familjära Förmaksseptumdefekter med atrioventrikulärt block i familj P. kvadrater indikerar män; cirklar, kvinnor. Affection status visas: fasta symboler, påverkas; öppna symboler, opåverkad. Symboler med snedstreck betecknar avlidna familjemedlemmar.

 Figur 2.

Figur 2. Diagram som visar genetisk heterogenitet av hjärt-handsyndrom. En kombinerad multipointlogg över oddsen (LOD) poängplott visas för Holt-Oram syndrom (HOS) locus i familjerna F, L, M, O och Q och tidigare beskrivna familjer a och B. 8 D12S79 är godtyckligt ritad vid 0 centimorgan (cM) på abscissen; DAO och D12S84 är belägna 5,5 respektive 6 cM bort. Multipoint LOD-poäng utesluter genetisk koppling (< -2.0) mellan familjära Förmaksseptumdefekter och atrioventrikulärt block (familj P, trianglar) eller hjärt-hand syndrom typ III (familj C, kvadrater) i intervallet som flankerar HOS locus.

författarna är skuldsatta till familjemedlemmarna, utan vars generösa hjälp dessa studier inte skulle ha varit möjliga, och till Mohammed Miri för tekniskt bistånd. Detta arbete stöddes av bidrag från American Heart Association (Dr Basson, Bugher Fellowship), Wellcome Trust (Dr MacRae), Peabody Foundation, Inc (Dr Holmes), Howard Hughes Medical Institute (Drs jg och Christine Seidman) och ett obegränsat bidrag från Bristol-Myers Squibb (Drs jg och Christine Seidman).

fotnoter

korrespondens till Christine Seidman, MD, Institutionen för genetik, Harvard Medical School Alpert Bldg, rum 533, 200 Longwood Ave, Boston, MA 02115.
  • 1 Fraser FC, Hunter ADW. Etiologiska förhållanden mellan kategorier av medfödda hjärtmissbildningar. Am J Cardiol.1975; 36:793-796. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Corone R, Bonaiti C, Feingold J, Fromont S, Berthet-Bondet D. familjär medfödd hjärtsjukdom: hur är de olika typerna relaterade? Am J Cardiol.1983; 51:942-945. CrossrefMedlineGoogle lärd
  • 3 McKusick VA. Mendelian arv i människan: kataloger av autosomala dominerande, autosomala recessiva och X-länkade fenotyper. 10: e upplagan. Johns Hopkins University Press; 1992. Google Scholar
  • 4 Temtamy S, McKusik V. Genetiken för handmissbildningar. missbildning.1978; 14:241-244. MedlineGoogle Scholar
  • 5 Silengo MC, Biagioli M, Guala a, Lopez-Bell G, Lala R. Heart-hand syndrome II: en rapport om Tabatznik syndrom med nya fynd. Clin Genet.1990; 38:105-113. MedlineGoogle Scholar
  • 6 Ruiz De la Fuente S, Prieto F. hjärt-hand syndrom III: ett nytt syndrom i tre generationer. Hum Genet.1980; 55:43-47.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Pease vi, Nordenberg A, Ladda RL. Familjär atriell septaldefekt med långvarig atrioventrikulär ledning. Omsättning.1976; 53:759-762. CrossrefMedlineGoogle forskare
  • 8 Basson CT, Cowley GS, Solomon SD, Weissman B, Poznanski AK, Traill TA, Seidman JG, Seidman CE. Det kliniska och genetiska spektrumet för Holt-Oram-syndromet (hjärt-Hand-syndrom). N Engl J Med.1994; 330:885-891. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Marcus RH, Marcus BD, Levin SE. Övre extremiteten-kardiovaskulärt syndrom (Holt-Oram syndrom) i en sydafrikansk familj. S Afr Med J. 1985; 67: 1013-1014. MedlineGoogle Scholar
  • 10 Ott J. ett datorprogram för länkanalys av allmänna mänskliga stamtavlor. Am J Hum Genet.1967; 28:528-529. Google Scholar
  • 11 Mohl VW, Mayr WR, Hauser G, Reuer E, Wimmer M, Herbich J. vanliga mekanismer för missbildningsbildning i ärftlig och sporadisk atriell septumdefekt typ II.1979; 91:307-314. MedlineGoogle Scholar
  • 12 Mohl W, Mayr WR. Atrial septal defekt av secundum typ och HLA. Vävnadsantigener.1977; 10:121-122. MedlineGoogle Scholar
  • 13 Vortkamp a, Gessler M, Grzeschick K.-H. GLI3 zinkfingergener avbrutna av translokationer i Greig syndromfamiljer. Natur.1991; 352:539-540. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Tsukurov O, Boehmer A, Flynn J, Nicolai J-P, Hamel B, Traill S, Zaleske D, Mankin HJ, Yeon H, Ho C, Tabin C, Seidman JG, Seidman C. En komplex bilateral polysyndactyly sjukdom locus kartor till kromosom 7q36. Nat Genet.1994; 6:282-286. CrossrefMedlineGoogle forskare
  • 15 Verlander PC, Lin JD, Udono MU, Zhang Q, Gibson RA, Mathew CG, Auerbach annons. Mutationsanalys av Fanconi anemi gen FACC. Am J Hum Genet.1994; 54:595-601. MedlineGoogle Scholar
  • 16 motorhuv D, Pelet a, Legeai-Mallet L, Sidi D, Mathieu M, förälder P, Plauchu H, Serville F, Schinzel a, Weissenbach J, Kachaner J, Munnich A, Lyonnet S. en gen för Holt-Oram syndrom kartor till den distala långa armen av kromosom 12. Nat Genet.1994; 6:405-408. CrossrefMedlineGoogle forskare
  • 17 Terrett JA, Newbury-Ecob R, kors GS, Fenton I, Raeburn JA, Unga ID, bäck JD. Holt-Oram syndrom är en genetiskt heterogen sjukdom med en locus kartläggning till human kromosom 12q. Nat Genet.1994; 6:401-404. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hurst JA, Hall CM, Baraitser M. The Holt-Oram syndrome. J Med Genet.1991; 28:406-410. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Smith AT, Sack GH Jr, Taylor GJ. Holt-Oram syndrome. J Pediatr.1979; 95:538-543.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.