sydän-käsi-oireyhtymien geneettinen heterogeenisuus

synnynnäisiä sydämen ja yläraajojen epämuodostumia esiintyy usein yhdessä, ja ne luokitellaan sydän-käsi-oireyhtymiksi. Vaikka näiden oireyhtymien kliinisissä esityksissä on useita yhtäläisyyksiä, ei tiedetä, johtuvatko perinnölliset sydän-käsi-oireyhtymät yhteisistä vai erillisistä geenivirheistä. Erilaiset morfologiset ja anatomiset kriteerit ovat saaneet toiset olettamaan, että synnynnäiset sydänsairaudet johtuvat rajallisesta määrästä yhteisiä geenivirheitä.12 näiden autosomaalisten dominoivien sydän-käsi-oireyhtymien geneettisten etiologioiden selvittäminen parantaa monimutkaisen, fenotyyppisesti hyvin vaihtelevan häiriöryhmän diagnosointia ja hallintaa.

yleisin sydänkäden oireyhtymä on Holt-Oramin oireyhtymä3 (MIM nro 142900). Diagnoosi perustuu luuston preaxial säteiden poikkeavuuksia, jotka voivat olla yksipuolinen ja epäsymmetrinen ja voi vaihdella hienovarainen, subkliininen havainnot frank focomelia. Yli 85% sairastuneista henkilöistä on myös sydämen epämuodostumia, jotka tyypillisesti sisältävät eteisen ja / tai kammion väliseinän vikoja ja eteis-kammiosolmukkeen sairaus. Harvinainen sydän-käsi-oireyhtymä tyyppi II (Tabatznikin oireyhtymä)45 ei ole tunnettu etiologia ja on ominaista yläraajojen poikkeavuuksia (hypoplastinen deltoidit; luuston poikkeavuuksia olkaluussa, säteiden, kyynärluiden, ja sitten luut; ja brachydactyly tyyppi D) ja synnynnäiset sydämen rytmihäiriöt (junctional rytmit ja eteisvärinä). Huonosti ymmärretty sydän-käsi-syndrooma tyyppi III36 (MIM No. 140450) on fenotyyppisesti samankaltainen ja sille on ominaista sydämen johtumishäiriö (intraventrikulaariset viivästykset ja sairas sinus-oireyhtymä). Luuston epämuodostumat rajoittuvat käsiin ja jalkoihin (brachydactyly tyyppi C). Väliseinän vikoja ei ole vielä tunnistettu potilailla, joilla on sydän-käsi-oireyhtymä tyyppi III. kliinisiä yhtäläisyyksiä on myös sydän-käsi-oireyhtymien ja useiden muiden vähemmän monimutkaisten autosomaalisesti dominoivien ”osittainen fenokoopia” – tilojen välillä, mukaan lukien familiaaliset eteisen väliseinän viat (ASDs) johtumissairaudella37 (MIM No. 108900), joita esiintyy ilman raajan epämuodostumia ja familiaalisia raajan epämuodostumia, joita esiintyy ilman sydänvikoja.

tautigeenin kromosomipaikan tunnistaminen mahdollistaa tutkimukset, joiden avulla voidaan selvittää, liittyvätkö fenotyyppisesti samankaltaiset häiriöt geneettisesti toisiinsa. Olemme aiemmin osoittaneet, että sairaus lokus vastuussa Holt-Oram syndrooma kahdessa perheet kartat ihmisen kromosomi 12q2.8 analyysit viisi muuta perheet raportoitu tässä osoittaa, että sama geneettinen lokus aiheuttaa Holt-Oram oireyhtymä yli 60 vaikuttaa yksilöiden. Sen määrittämiseksi, onko sydämen ja / tai raajan poikkeavuuksia löytyy muita sydän-käsi oireyhtymät tai osittainen fenokoopia oireyhtymät johtuvat myös geenivirhe kromosomissa 12Q2, olemme soveltaneet geneettistä linkitysanalyysi kindreds vaikuttaa sydän-käsi oireyhtymä tyyppi III tai familiaalinen ASD johtuminen sairaus. (Pieni koko perheiden sydän-käsi syndrooma tyyppi II / Tabatznikin syndrooma estää informatiivinen yhteys analyysit tämän häiriön.) Osoitamme, että sydän-käsi-oireyhtymät ovat geneettisesti heterogeenisiä, ja osittaiset fenokoopian häiriöt johtuvat mutaatioista genomisessa lokuksessa, joka eroaa Holt-Oramin oireyhtymästä.

Methods

Clinical Status

tietoon perustuva suostumus saatiin kaikilta osallistujilta Brigham and Women ’s Hospital Committeen (Brigham and Women’ s Hospital Committee for the Protection of Human Subjects from Research Risks) mukaisesti. Perheenjäsenet seulottiin ilman tietoa genotyypin tilasta perusteellisella historia-ja lääkärintarkastuksella, EKG: llä ja transthorasic ekokardiografialla värivirta-dopplerilla. Holt-Oramin oireyhtymää sairastavia perheitä arvioitiin edellä kuvatulla tavalla.89 kaikilla henkilöillä, joilla oli sydän-käsi-oireyhtymän riski, tyyppi III (perhe C, kuva 1), ja valituilla henkilöillä, joilla oli familiaalinen ASDs ja eteis-kammiokatkos (perhe P, kuva 1), oli yläraajojen röntgentutkimukset. Sydän-käsi-syndrooma tyyppi III diagnosoitiin suvussa C, Jos henkilöllä oli vakavia tai radiologisia todisteita käden epämuodostumasta, johon liittyi tai ei liittynyt sydänsairautta. Perhe P: n yksilöillä tauti diagnosoitiin ASD: n ja eteis-kammiokatkoksen ekokardiografisten ja EKG-todisteiden perusteella.

geneettiset analyysit

perimä-DNA eristettiin perifeerisistä lymfosyyteistä aiemmin kuvatulla tavalla 8 tai kokoverestä QIAamp-kolonneilla (Qiagen). Polymorfiset lyhyet tandem-toistot (strs, jota kutsutaan myös mikrosatelliiteiksi) monistettiin polymeraasiketjureaktiolla (PCR) julkaistuilla nukleotidipohjaisilla sekvensseillä ja analysoitiin polyakryyliamidi-ureageeleillä, kuten aiemmin on kuvattu.8

kahden pisteen linkitysanalyysejä tehtiin mlinkillä (V5.1) ja monipisteanalyysejä linkmapilla.10 Penetrance asetettiin 0,95 kaikkien analyysien. Multipoint linkage analyysit tehtiin polymorfinen loci D12S84, DAO, ja d12s79. Holt-Oramin syndrooman lokusta reunustavat sentromeerisella puolella d12s84 ja DAO ja telomeerisella puolella D12S79. Loci DAO ja d12s84 map 5,5 cm (cM) ja 6 cM, centromeeriset d12s79.8-Alleelifrekvenssit otettiin julkaistuista tiedoista, jos saatavilla, ja muutoin arvioitiin vähintään 30 kromosomista. Homog-ohjelman avulla testattiin heterogeenisyyttä.10

tulokset

kliiniset arvioinnit

Holt-Oramin syndrooma (sydän-käsi-syndrooma tyyppi I)

Monisukuisten perheiden F, L, M, O ja Q arvioinnit paljastivat 25 yksilöä, joihin autosomaalisesti dominoiva Holt-Oramin syndrooma tyypillisesti vaikutti 3589. Kaikki esiintyneet olkavarren luustoanomaliat, joiden vaikeusaste vaihteli säde-tai sääriluiden subkliinisistä radiologisista löydöksistä frank focomeliaan. Sydämen ilmenemismuotoja, kun läsnä, sisälsivät eteisen (secundum tyyppi) ja kammion väliseinän vikoja, eteis-kammiokanavan vika, ja eriasteisia eteis-kammiokatkos.

sydän-käsi-syndrooma tyyppi III

Perhe C (kuva 1) on espanjalainen sukulaislaji, jonka eräs meistä (F. P.) on aiemmin kuvannut6: ksi ja jolla on autosomaalisesti dominoivana piirteenä periytyvä luuston ja sydämen sairaus. Kolmella elävällä sairastuneella yksilöllä oli C-tyypin brachydactyly, joka ilmeni käden kämmenluiden ja falangien hypoplasiana sekä etusormen ylimääräisenä ossikkana. Yksilöillä II-1 ja III-1 esiintyi myös hypoplasiaa ja jalkojen falangien aplasiaa. Jokaisella sairastuneella oli myös sydämen johtumisjärjestelmän sairaus: yksilöllä II-1 oli sairas sinus-oireyhtymä; yksilöillä III-1 ja III-4 oli oikea haarakatkos. Yhdelläkään ei ollut merkkejä sydämen septaatiohäiriöistä.

ASD, jolla on eteis-kammiokatkos

suku p (kuva 1) on anglosaksista syntyperää oleva pohjoisamerikkalainen sukulaislaji, jonka eräs meistä (W. E. P.) kuvasi aiemmin 7. ASDs ja eteis-kammiokatkos periytyvät tässä perheessä autosomaalisessa dominanttikuviossa. Kahdeksan 14: stä sairastuneesta yksilöstä oli elossa ja käytettävissä tutkittavaksi. Kaikilla oli ennen leikkausta ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos. Jokaisella sairastuneella yksilöllä IV-7: ää lukuun ottamatta oli ostium secundum ASD, joka vaati kirurgisia toimenpiteitä. Lisäksi yksittäisellä V-1: llä oli kammion väliseinävika. Yhdelläkään perheeseen P kuuluvalla henkilöllä, jolla oli sydämen toimintahäiriöitä, ei todettu vakavia eikä röntgenologisia luustopoikkeavuuksia.

geneettiset tutkimukset

polymorfisten STRs-oireyhtymien (”menetelmien”) analyysit viidessä perheessä (F, L, M, O ja Q) osoittivat näiden Holt-Oramioireyhtymien yhteyden kromosomissa 12q2 aiemmin tunnistettuun lokukseen. Homog-ohjelma tarjosi lisänäyttöä homogeenisuudesta (>99%: n luottamus; tietoja ei näytetty). Näiden tietojen kokoaminen aiempien geneettisten tutkimusten8 avulla tuotti yhdistetyn monipiste-LOD (kertoimen logaritmi) – tuloksen 25 (kuva 2) ja tarjosi kertoimen 1025:1 Yli todennäköisyyden, että Holt-Oramin syndrooman geeni sijaitsee kromosomissa 12q2.

polymorfisten STRs: ien analyysi suvussa C (Sydänkäden syndrooma tyyppi III) ja perheessä P (familiaalinen ASD, johon liittyy eteis-kammiokatkos) sulki pois yhteyden Holt-Oramin syndrooman lokukseen. Monipistetason LOD-pisteet kussakin perheessä olivat alle -2, 0 koko d12s79: n ja DAO: n välillä (Kuva 2). Homog-ohjelmalla tehdyt analyysit osoittivat, että sen paremmin tyypin III sydän-käsi-oireyhtymä kuin eteis-kammiokatkoksia sisältävä familiaalinen ASD eivät todennäköisesti johdu mutaatioista Holt-Oramin oireyhtymägeenissä kromosomissa 12q2 (>99%: n luottamus; tietoja ei näytetä). Koska aiempi raportti ehdotti familiaalista ASD: tä aiheuttavan geenivirheen mahdollista yhdistämistä ihmisen kromosomin HLA-lokukseen 61112 lisätutkimuksia tehtiin suvussa P. LOD-pisteet, jotka olivat alle -2, 0, saatiin 10 cM: n viereisellä STR D6S105: llä, lukuun ottamatta tätä taudin geenin genomipaikkana suvussa P.

Keskustelu

osoitamme, että kaksi häiriötä, sydän-käsi-oireyhtymä tyyppi III ja familiaalinen ASD, johon liittyy eteis-kammiojohtumishäiriöt ovat geneettisesti erillisiä Holt-Oramin oireyhtymästä. Vaikka kliinisesti nämä häiriöt näyttävät olevan Holt-Oramin oireyhtymän osittaisia fenokoopioita, kumpikaan ei liity geneettisesti kromosomiin 12q2. Yhdistettynä aikaisempaan geneettisen lokuksen luomiseen eristetyille esiaksiaalisille raajan epämuodostumille, 1314 nämä tiedot antavat selkeää näyttöä geneettisestä heterogeenisuudesta oireyhtymissä, jotka jakavat luuston säteiden epämuodostuman löydökset, sydämen septaatiovirheet ja / tai johtumisjärjestelmän sairaus.

geenitutkimukset suvussa P sulkivat selvästi pois kromosomin 61112 HLA-lokuksen sekä johtumisjärjestelmän sairauden että ASDs: n aiheuttajana. Vaikka ASDs: n geneettinen heterogeenisuus voi olla olemassa, aiemmin ehdotettu HLA-yhteys saattaa heijastaa virheellistä havaintoa, joka perustuu yhdistettyihin tietoihin, jotka on saatu suvuista, joissa riippumattomat analyysit eivät osoittaneet yhteyttä.

suhteellisen harvinaisille sydän-käsi-oireyhtymille tyypillisiä sydämen ja raajojen epämuodostumia esiintyy usein eristyksissä tai muiden moniorgaanisen järjestelmän synnynnäisten häiriöiden yhteydessä, jotka ovat todennäköisesti geneettisesti heterogeenisiä. Esimerkiksi, potilailla Fanconin anemia voi vaikuttaa hypoplastinen säteiden läsnä tai ilman conotruncal tai väliseinän vikoja.15 Koska Fanconin anemian geenivirhe aiheuttaa lisääntynyttä DNA: n haurastumista, sydämen ja luuston epämuodostumat voivat kuitenkin olla suoria vaikutuksia Fanconin mutaatioista tai toissijaisia vaikutuksia muihin geeneihin, kuten Holt-Oramin oireyhtymägeeniin. Cooccurrence sydämen ja raajojen epämuodostuma kanssa urogenitaalinen, hematologinen, ja verisuonten poikkeavuuksia Kaufman-McKusick oireyhtymä, trombosytopenia-poissaolevan säde-oireyhtymä, SC Phocomelia, tai Roberts syndrome3 viittaa ainakin jotkut geenit osallistuvat näihin oireyhtymiin on kaikkialla toimintaa tai vaikuttaa varhaisessa kehityspolkuja, jotka muodostavat sääntelyn cascade sydämen ja luuston morfogeneesiä.

huolimatta sydän-käsi-oireyhtymien huomattavasta geneettisestä heterogeenisuudesta, itse Holt-Oramin oireyhtymän geneettinen heterogeenisuus on korkeintaan vähäistä. 22 sukukunnasta, jotka we8 ja others1617 ovat geneettisesti arvioineet, Holt-Oramin oireyhtymä ei ole osoitettu liittyvän kromosomiin 12q2 lokukseen vain yhdessä perheessä. Koska Holt-Oramin oireyhtymä voi ilmetä yhtä hienovaraisesti kuin yksipuolinen epäsymmetrinen radiologinen rannekkeen luun epämuodostuma, 31819 Terrett et al ’ S 17 diagnostic criteria of bilateral radial ray defects voi selittää nonlinkage tässä yhdessä perheessä. Lisäksi on mahdollista, että yhdistämätön häiriö tässä perheessä on itse asiassa ei–Holt-Oram fenokoopia sydän-käsi-oireyhtymä. Päätämme, että Holt-Oramin oireyhtymän vallitseva lokus sijaitsee kromosomissa 12q2.

useiden geenien, kuten homeoboksigeenien, peptidikasvutekijöiden ja retinoiinihapporeseptorien, on ehdotettu edistävän sydämen ja raajojen kehitystä. Vaikka genomin lokalisointi sulkee pois sellaiset tunnetut geenit kuin Holt-Oramin syndrooma geeni, jokainen on edelleen tärkeä ehdokas sydän-käsi syndrooma tyyppi III ja familiaalinen ASD atrioventricular block syndrome tutkittu täällä. Jatkuvat ponnistelut sydämen ja raajojen morfogeenien tunnistamiseksi edistävät kaikkien sydän-ja käsioireyhtymien geneettistä analysointia ja parantavat ymmärrystämme normaalista kehityksestä sekä synnynnäisistä epämuodostumista.

 Kuva 1.

Kuva 1. Sukutaulu osoittaa perintö sydän-käsi oireyhtymä tyyppi III perheessä C ja familiaalinen eteisen väliseinän vikoja atrioventrikulaarinen lohko perheessä P. neliöt osoittavat miehet; piireissä, naiset. Kiintymyksen tila näkyy: kiinteät symbolit, vaikuttavat; avoimet symbolit, eivät vaikuta. Viillolla varustetut symbolit tarkoittavat kuolleita perheenjäseniä.

 kuva 2.

kuva 2. Kaavio, joka näyttää sydän-käsi-oireyhtymien geneettisen heterogeenisyyden. Holt-Oramin syndrooman (hos) lokuksen yhdistetty monipisteloki esitetään perheille F, L, M, O ja Q sekä aiemmin kuvatuille perheille A ja B. 8 D12S79 piirretään mielivaltaisesti 0 centimorgan (cM): iin abscissassa; Dao ja D12S84 sijaitsevat vastaavasti 5,5 ja d12s84 6 cM: n päässä. Monipistekohtaiset LOD-pisteet eivät sisältäneet geneettistä yhteyttä (<-2.0) familiaalisten eteisen väliseinän vikojen ja eteis-kammiokatkoksen (perhe P, kolmiot) tai sydän-käsi-oireyhtymän tyypin III (perhe C, neliöt) välillä hos-lokuksen vierellä.

kirjoittajat ovat kiitollisuudenvelassa omaisille, joiden avokätistä apua nämä tutkimukset eivät olisi olleet mahdollisia, ja Mohammed Mirille teknisestä avusta. Tätä työtä tukivat American Heart Association (Dr. Basson, Bugher Fellowship), Wellcome Trust (Dr. MacRae), Peabody Foundation, Inc (Dr Holmes), Howard Hughes Medical Institute (Drs J. G. ja Christine Seidman) ja rajoittamaton apuraha Bristol-Myers Squibb (Drs J. G. ja Christine Seidman).

alaviitteet

Correspondence to Christine Seidman, MD, Department of Genetics, Harvard Medical School Alpert Bldg, Room 533, 200 Longwood Ave, Boston, MA 02115.
  • 1 Fraser FC, Hunter ADW. Etiologic suhteita luokkiin synnynnäisten sydämen epämuodostumia. Am J Cardiol.1975; 36:793-796. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Corone R, Bonaiti C, Feingold J, Fromont s, Berthet-Bondet D. familiaalinen synnynnäinen sydänsairaus: miten eri tyypit liittyvät toisiinsa? Am J Cardiol.1983; 51:942-945. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 McKusick VA. Mendelin perintö ihmisessä: autosomaalisen dominantin, autosomaalisen resessiivisen ja X-linkitettyjen fenotyyppien luettelot. 10. Johns Hopkins University Press; 1992. Google Scholar
  • 4 Temtamy S, McKusik V. Käsien epämuodostumien genetiikka. sikiövaurioita.1978; 14:241-244. MedlineGoogle Scholar
  • 5 Silengo MC, Biagioli M, Guala a, Lopez-Bell G, Lala R. Heart-hand syndrome II: a report of Tabatznik syndrome with new findings. Clin Genet.1990; 38:105-113. MedlineGoogle Scholar
  • 6 Ruiz de La Fuente s, Prieto F. Heart-hand syndrome III: A new syndrome in three generations. Hum Genet.1980; 55:43-47.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Pease WE, Nordenberg A, Ladda RL. Familiaalinen eteisen väliseinän vika, johon liittyy pitkittynyt eteis-kammiojohtuminen. Verenkierto.1976; 53:759-762. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Basson CT, Cowley GS, Solomon SD, Weissman B, Poznanski AK, Traill TA, Seidman JG, Seidman CE. Holt-Oramin oireyhtymän kliininen ja geneettinen kirjo (sydän-käsi-oireyhtymä). N Engl J Med.1994; 330:885-891. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Marcus RH, Marcus BD, Levin SE. Yläraaja-sydän-oireyhtymä (Holt-Oramin oireyhtymä) eteläafrikkalaisessa perheessä. S Afr Med J. 1985; 67: 1013-1014. MedlineGoogle Scholar
  • 10 Ott J. a computer program for linkage analysis of general human pedigrees. Olen J. Hum Genet.1967; 28:528-529. Google Scholar
  • 11 Mohl VW, Mayr WR, Hauser G, Reuer E, Wimmer M, Herrich J. common mechanisms of malformation formation in perinnöllinen ja sporadinen eteisen septum defect type II.1979; 91:307-314. MedlineGoogle Scholar
  • 12 Mohl W, Mayr WR. Eteisen väliseinän vika secundum tyyppi ja HLA. Kudosantigeenejä.1977; 10:121-122. MedlineGoogle-tutkija
  • 13 Vortkamp A, Gessler M, Grzeschick K.-H. GLI3 sinkkisormigeenit keskeytyivät translokaatioihin Greigin oireyhtymäperheissä. Luonto.1991; 352:539-540. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Tsukurov O, Boehmer A, Flynn J, Nicolai J-P, Hamel B, Traill S, Zaleske D, Mankin HJ, Yeon H, Ho c, Tabin C, Seidman JG, Seidman C. a complex bilateral polysyndaktyly disease locus maps to kromosomi 7q36. Nat Genet.1994; 6:282-286. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Verlander PC, Lin JD, Udono MU, Zhang Q, Gibson RA, Mathew CG, Auerbach AD. Fanconin anemiageenin MUTAATIOANALYYSI FACC. Olen J. Hum Genet.1994; 54:595-601. MedlineGoogle-tutkija
  • 16 Bonnet D, Pelet A, Legeai-Mallet L, Sidi d, Mathieu M, Parent P, Plauchu H, Serville F, Schinzel A, Weissenbach J, Kachaner J, Munnich A, Lyonnet S. Holt-Oramin oireyhtymän geeni kartoittaa kromosomin 12 distaalista pitkää käsivartta. Nat Genet.1994; 6:405-408. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Terrett JA, Newbury-Ecob R, Cross GS, Fenton I, Raeburn ja, Young ID, Brook JD. Holt-Oramin oireyhtymä on geneettisesti heterogeeninen sairaus, jonka yksi lokus on ihmisen kromosomissa 12Q. Nat Genet.1994; 6:401-404. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hurst JA, Hall CM, Baraitser M. The Holt-Oram syndrome. J Med Genet.1991; 28:406-410. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Smith AT, Sack GH Jr, Taylor GJ. Holt-Oram syndrome. J Pediatr.1979; 95:538-543.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.