LA RESPUESTA AL ESTRÉS POR CORTISOL SÉRICO DETERIORADO ES UN PREDICTOR DE RECAÍDA TEMPRANA

Resumen

– Objetivos: investigar una posible asociación de la respuesta al estrés por cortisol durante la abstinencia temprana con la recaída. Métodos: Treinta y seis hombres dependientes del alcohol, la mitad de ellos con un trastorno de ansiedad comórbida, y 15 controles sanos fueron expuestos a una prueba de estrés psicosocial estandarizada. Treinta y uno de los pacientes fueron evaluados para recaída 6 semanas después del alta. Resultado: Los pacientes recidivantes no mostraron casi ninguna respuesta de cortisol en la prueba de esfuerzo. El trastorno de ansiedad comórbida no influyó en la respuesta al estrés ni en la recaída. Conclusiones: Durante la abstención temprana del alcohol, la reducción de la respuesta al estrés del eje hipotálamo-hipofisario–adrenocortical parece estar relacionada con una recaída temprana.

INTRODUCCIÓN

El consumo crónico de alcohol se asocia con varias anomalías en la regulación del eje hipotálamo– hipofisario–adrenocortical (HPA). Por lo tanto, los alcohólicos que beben muestran una respuesta embotada de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) a varios factores estresantes agudos intermedios (Berman et al., 1990; Wand y Dobs, 1991). Durante la retirada, se podría mostrar una elevación de los niveles de cortisol y ACTH (Bannan et al., 1984; Iranmanesh et al., 1989; von Bardeleben et al., 1989; Adinoff et al., 1991; Heinz et al., 1995; Hundt et al., 2001), especialmente en alcohólicos con depresión comórbida (Burov et al., 1986).

De dos a 6 semanas después de dejar de beber, los valores basales de cortisol en plasma, saliva y orina vuelven a la normalidad, pero la respuesta del cortisol al estrés permanece embotada (Errico et al., 1993; Bernardy et al., 1996; Lovallo et al., 2000), con una normalización gradual, pero incompleta, de los parámetros de HPA en 12 semanas (Ehrenreich et al., 1997).

Hasta el momento, ningún estudio ha investigado la relación entre la respuesta al estrés del eje HPA y la recaída. Junto con una normalización gradual de las respuestas de ACTH y cortisol, el riesgo de recaída también disminuye con la abstención sostenida (Whitworth et al., 1996; Grupo de Investigación del Proyecto MATCH, 1997). Suponiendo que estos dos fenómenos están relacionados, planteamos la hipótesis de que los alcohólicos con una respuesta del eje HPA particularmente embotada durante la abstención temprana tienen un mayor riesgo de recaída, ya que su respuesta al estrés está especialmente perturbada. El trastorno de ansiedad comórbida se asoció con un aumento del riesgo de recaída (Driessen et al., 2001), y como el efecto del trastorno de ansiedad comórbida en la respuesta del eje HPA no estaba claro, se incluyeron en el estudio pacientes con abstinencia temprana dependientes del alcohol con y sin trastorno de ansiedad comórbida.

PACIENTES Y MÉTODOS

El estudio se inició después de la aprobación por el comité de ética local. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito para participar. Todos los alcohólicos cumplieron los criterios del DSM-IV para la dependencia del alcohol (Asociación Psiquiátrica Americana, 1994). Fueron reclutados de nuestra terapia de aumento de motivación para pacientes hospitalizados, que consiste en un programa psicoterapéutico de 3 semanas que comienza después de la desintoxicación. No tenían que tener comorbilidad orgánica importante y tenían que estar sin medicación durante al menos 1 semana. No tenían ningún síntoma clínico de abstinencia al alcohol en este momento. Los diagnósticos psiquiátricos se establecieron con la ayuda de una versión informatizada de la Entrevista Diagnóstica Internacional Compuesta (DIA-X; Wittchen y Pfister, 1997). Además, se tomó un historial médico y psiquiátrico completo, incluidos datos sobre la duración de la dependencia y los antecedentes familiares de alcoholismo, y se realizó un examen físico completo. Ninguno de los sujetos participantes cumplía los criterios de un trastorno antisocial de la personalidad. Todos los participantes fueron entrevistados por nicotina y consumo de drogas ilícitas. No había indicios de esto último. Como la depresión en sí influye en la respuesta del eje HPA, se excluyó a los pacientes dependientes del alcohol con un episodio depresivo mayor comórbido.

En total, se reclutaron 36 pacientes varones dependientes del alcohol después de dejar de beber durante al menos 2 semanas (Tabla 1): 18 de ellos no tenían trastorno psiquiátrico adicional (grupo A), mientras que los otros 18 tenían un trastorno de ansiedad comórbida actual como única comorbilidad (grupo A + A). De estos últimos, 13 tenían un trastorno de pánico con o sin agorafobia, cuatro tenían una fobia social comórbida y dos recibieron ambos diagnósticos de comorbilidad. Dos pacientes del grupo no comórbido y tres pacientes con trastorno de ansiedad comórbido abandonaron el seguimiento, ya que ingresaron a un tratamiento a largo plazo dentro del período de seguimiento. Se incluyeron en la evaluación de la respuesta al estrés, pero no se tuvieron en cuenta para los cálculos de recaída temprana. Los controles sanos (grupo C) fueron reclutados por anuncios. Se sometieron a los mismos procedimientos de diagnóstico y no fueron medicados. Los tres grupos de estudio fueron emparejados con respecto a la edad.

Inmediatamente antes de la prueba de estrés psicosocial, los sujetos completaron el cuestionario de ansiedad de estado (STAI-X1) del Inventario de Ansiedad de Rasgo de Estado (Spielberger et al., 1970). El cuestionario de ansiedad por rasgos (STAI-X2) se calificó en el momento de la inclusión en el estudio. Para estudiar la respuesta al estrés del cortisol, se aplicó la Prueba estandarizada de Estimulación Social de Trier (TSST) (Kirschbaum et al., 1992). Durante esta prueba de aproximadamente 15 minutos, una tarea aritmética y una presentación virtual de video de 5 minutos para un trabajo deben prepararse y presentarse ante una audiencia emocionalmente neutra evaluadora.

Los experimentos siempre comenzaron con la inserción de una cánula intravenosa en una vena antecubital a las 12.00. Los valores basales de cortisol sérico, pulso, presión arterial sistólica y diastólica se evaluaron a las 13.00 (T1), después de lo cual se realizó el TSST. Los parámetros de respuesta se investigaron de nuevo inmediatamente después de la prueba de esfuerzo (T2), y luego después de 20 (T3), 40 (T4) y 60 min (T5). La sangre recolectada se transfirió a tubos séricos, se centrifugó y el suero se aisló y congeló a -20°C hasta que se realizó el ensayo. Los niveles de cortisol se midieron mediante técnicas de radioinmunoanálisis específicas (Kit de ensayo de cortisol, cat. # 1841; Coulter-Immunotech Diagnostics). El límite inferior de detección fue de 10 nmol. Los coeficientes de variación intra e interensayo fueron de 3,9 y 6,6%, respectivamente.

Seis semanas después del alta hospitalaria, los pacientes fueron entrevistados cara a cara sobre la recaída, el nivel de alcohol se controló a través de un alcoholímetro y se tomaron muestras de sangre para la evaluación de la γ-glutamil transferasa, el volumen corpuscular medio de los eritrocitos y la transferrina deficiente en carbohidratos. El entrevistador era ciego con respecto a los resultados del TSST. La recaída se definió como el consumo de al menos una bebida alcohólica desde el alta hospitalaria. Se recogió la confirmación de los datos de la entrevista a través de una tercera persona. Ningún paciente negó una recaída cuando se enfrentó a informes de laboratorio o de terceras personas que indicaban recaída. El día de la primera bebida se calculó con la estrategia de seguimiento de la línea de tiempo.

Los datos de cortisol sérico se analizaron aplicando análisis de varianza (ANOVAs) para el área bajo la curva (AUC) para los cinco puntos de tiempo. El AUC se calculó de acuerdo con la regla del trapecio (Matthews et al., 1990). Con respecto a la presión arterial, se realizaron ANOVAs con mediciones repetidas para análisis de tres grupos. Se evaluaron diferencias significativas entre los grupos con pruebas post hoc de Bonferroni. Se aplicaron pruebas T para muestras independientes y pruebas χ2 cuando procedía. Para los cálculos se utilizó el programa estadístico SPSS versión 10 con un alfa bilateral de 0,05.

RESULTADOS

Pacientes con y sin trastorno de ansiedad comórbida vs controles

Los tres grupos (A, A + A, C) no difirieron con respecto a la edad y el índice de masa corporal. Los grupos A y A + A no mostraron diferencias significativas en cuanto a la duración de la dependencia al alcohol, la duración de la abstención antes de la participación en el estudio y la historia familiar positiva de alcoholismo. El grupo A + A obtuvo una puntuación más alta en el inventario de ansiedad de rasgo de estado (STAI, por sus siglas en inglés), mientras que los grupos A y C no diferían. Los grupos A y A + A no difieren con respecto a la tasa de recaída (Tabla 1).

Hubo un efecto de tiempo significativo para pulso, presión arterial diastólica y sistólica (ANOVA: F = 2,68, P < 0,05 para pulso; F = 4,9, P < 0,01 para diastólica y F = 11,8, P < 0,01 para presión sistólica), pero no hubo efecto de interacción (tiempo × grupo) para estos parámetros durante la prueba (Fig. 1).

Mientras que el valor basal (T1) de cortisol sérico no mostró diferencia entre los grupos (ANOVA: F = 2,13, P > 0,05), hubo una diferencia significativa entre los grupos con respecto a la respuesta al estrés de cortisol (ANOVA para AUC: F = 4,4, P < 0,05), con ambos grupos de alcohólicos mostrando una respuesta más baja que los controles sanos (ver Fig. 2).

Recidivantes vs abstencionistas vs controles

Abstencionistas, recidivantes y controles no difirieron con respecto al valor basal de cortisol (medias ± SEM: 213,9 ± 32,5, 226,9 ± 40,9 y 290,2 ± 36,6 nmol/l, respectivamente; ANOVA: F = 1,31, P > 0,05).

En cuanto a la respuesta al estrés por cortisol, los recidivantes tuvieron un AUC de cortisol sérico significativamente menor que los controles sanos, mientras que los abstencionistas no diferieron significativamente de los controles (recidiva: 16 447,7 ± 2869,0; controles: 26 253,5 ± 2566,1; abstencionistas: 18 115,0 ± 2280,1; ANOVA: F = 2,052, P < 0,05; prueba post hoc: recidivantes vs controles: P < 0,05; abstencionistas vs controles y recidivantes vs abstencionistas: P > 0,05).

Esta diferencia entre recidivantes y abstemios en comparación con los controles sanos podría corroborarse con los resultados de la respuesta inmediata al cortisol calculada por la diferencia entre el valor basal de cortisol (T1) y el valor en T2 (delta-cortisol) (Fig. 3). Mientras que el con recaída casi no mostraron respuesta, los abstencionistas de nuevo no difieren significativamente de los controles sanos (ANOVA: F = 3.21, P = 0,05; post hoc: con recaída vs controles: P < 0.05; con recaída vs abstemios y los abstencionistas vs controles: P > 0.05). Los valores de Delta-cortisol por encima de 30 nmol/l fueron producidos solo por el 25% de los recidivantes, en comparación con el 46,7% de los abstemios y el 66,7% de los controles (χ2: 6,76, P < 0,05). De acuerdo con nuestra hipótesis, hubo una correlación positiva entre los días de abstención tras el alta y el delta-cortisol (r = 0,39, P < 0,05).

Un trastorno de ansiedad comórbida no se asoció con el riesgo de recaída. Los recidivantes y los abstemios diferían de los controles, pero no entre sí con respecto a las puntuaciones de ansiedad por rasgos (ANOVA: F = 8,73, P < 0,001; post hoc: recaídas vs controles: P < 0,01; abstemios vs controles: P < 0,01; abstemios vs recaídas: P > 0,05). Para ansiedad de estado no hubo diferencias significativas de grupo (ANOVA: F = 1,97, P > 0,05). Además, no hubo diferencias significativas entre recidivantes y abstemios con respecto a la duración de la dependencia (14,0 ± 6,6 vs 10,4 ± 7,5 años, t = 1,35, df = 29, P > 0,05), la duración de la abstinencia antes de la TSST (3,5 ± 0,5 vs 4,6 ± 0,5 semanas, t = 2,01, df = 29, P > 0,05), o antecedentes familiares positivos de alcoholismo entre parientes de primer grado (54,5 vs 36.8%, χ2 = 0.889). El uso de nicotina no se correlacionó con el nivel básico de cortisol ni con los valores de delta-cortisol o AUC (P > 0,05).

DISCUSIÓN

Mientras que la respuesta atenuada al estrés por cortisol durante la abstención temprana se mostró en otros estudios (Errico et al., 1993; Bernardy et al., 1996; Ehrenreich et al., 1997; Lovallo et al., 2000) podría replicarse en el presente estudio, nuestro hallazgo novedoso es el de una respuesta de estrés del eje HPA particularmente baja entre los recidivantes tempranos. Esta diferencia no puede explicarse por la duración de un patrón de consumo dependiente, la duración de la abstinencia o la ansiedad de estado. Tampoco encontramos una asociación con un trastorno de ansiedad comórbida. El mayor riesgo contrastante de recaída por ansiedad comórbida encontrado después de un período de seguimiento más largo (Driessen et al., 2001) podría indicar que, con una respuesta normalizada del eje HPA, diferentes factores se vuelven más relevantes para la recaída. Sin embargo, nuestros resultados con respecto a la ansiedad comórbida deben considerarse con ciertas reservas metodológicas. A pesar de que, en el procedimiento de diagnóstico estandarizado aplicado, el diagnóstico solo se da si los probandos niegan explícitamente una inducción de los síntomas con una sustancia, otra prueba de diagnóstico después de un período de seguimiento más largo habría sido útil para resolver este difícil problema de diagnóstico diferencial.

En contraste con la respuesta del eje de la HPA embotada, todos los grupos mostraron una reacción de estrés igual y significativa al TSST con respecto a la presión arterial y la frecuencia del pulso. A la luz de otros resultados (Ehrenreich et al., 1997), esto puede interpretarse tentativamente como una respuesta normal al estrés noradrenérgico durante la abstención temprana.

Hay una analogía de los resultados del estudio sobre una respuesta al estrés psicosocial en alcohólicos con algunos estudios sobre la respuesta del eje HPA a las bebidas alcohólicas. Por lo tanto, Schuckit et al.(1987, 1988) encontraron una respuesta atenuada de ACTH y cortisol al alcohol en niños no alcohólicos de alcohólicos y, en otros dos estudios, se pudo demostrar una respuesta embotada de ACTH y cortisol en alcohólicos bebedores (Berman et al., 1990; Wand y Dobs, 1991). Esto podría significar que una respuesta disminuida de cortisol durante la abstención temprana no es el resultado de una función alterada del eje HPA debido al consumo excesivo de alcohol, sino, más bien, un marcador de una mayor predisposición a un patrón de consumo dependiente con un mayor riesgo de recaída como consecuencia. Esto está respaldado por un estudio en animales publicado recientemente que demuestra que el aumento de la autoadministración de etanol de ratas Wistar macho en abstinencia temprana puede atenuarse mediante la inyección central de factor liberador de corticotropina (Valdez et al., 2002). Como nuestros datos parecen apuntar en la misma dirección, parece importante explorar más a fondo una conexión entre la regulación del eje HPA (dys-)y la recaída. Para estudios posteriores, se recomienda un tamaño de muestra más grande con evaluación de más parámetros neurobiológicos del eje HPA e inclusión de probandos femeninos para aumentar el impacto de los resultados.

Mientras que los datos actuales de esta pequeña muestra no apoyan una asociación de la respuesta atenuada con la duración de la dependencia del alcohol o con un historial familiar positivo de alcoholismo, factores que generalmente contribuyen a la gravedad del alcoholismo, queda por dilucidar en estudios posteriores con un tamaño de muestra más grande, si tal respuesta del eje de HPA deteriorada está conectada con el patrón de consumo antes de la abstención.

Tabla 1.

Características descriptivas (media ± DE) para alcohólicos sin comorbilidad (A), alcohólicos con trastorno de ansiedad comórbida (A + A) y controles sanos (C)

. Grupo . . .
Parámetro . A (n = 18). A + A ( n = 18). C (n = 15). Estadísticas . Bonferroni post hoc .
**P < 0.01; ns, no significativo.
Edad 39.7 ± 6.9 38.9 ± 7.5 39.7 ± 6.8 ANOVA: F = 0.07, ns
la dependencia del Alcohol en parientes de primer grado 29.4% 50% χ2: 1.54, ns
la Duración de la dependencia (años) 11.6 ± 8.1 12.9 ± 6.8 t = 0.51, ns
la Duración de la abstención (semanas) 3.3 ± 2.6 4.0 ± 2.4 t = 0.83, ns
el índice de masa Corporal 25.4 ± 4.6 25.0 ± 2.4 24.5 ± 2.6 ANOVA: F = 0.26, ns
Estado de cuenta de la ansiedad 30.5 ± 6.2 44.8 ± 9.2 31.1 ± 2.5 ANOVA: F = 25.3, ** a + a vs A: **; a + a vs C: **; a vs C: ns
el Rasgo de ansiedad puntuación 35.6 ± 4.9 51.3 ± 8.6 30.5 ± 5.4 ANOVA: F = 45.9, ** a + a vs Un: **; A + a vs C: **; a vs C: ns
con recaída en el seguimiento (n = 19 of 31) 7 de 16 5 de 15 χ2: 0.35, ns
. Grupo . . .
Parámetro . A (n = 18). A + A ( n = 18). C (n = 15). Estadísticas . Bonferroni post hoc .
**P < 0.01; ns, no significativo.
Edad 39.7 ± 6.9 38.9 ± 7.5 39.7 ± 6.8 ANOVA: F = 0.07, ns
la dependencia del Alcohol en parientes de primer grado 29.4% 50% χ2: 1.54, ns
la Duración de la dependencia (años) 11.6 ± 8.1 12.9 ± 6.8 t = 0.51, ns
la Duración de la abstención (semanas) 3.3 ± 2.6 4.0 ± 2.4 t = 0.83, ns
Body mass index 25.4 ± 4.6 25.0 ± 2.4 24.5 ± 2.6 ANOVA: F = 0.26, ns
State anxiety score 30.5 ± 6.2 44.8 ± 9.2 31.1 ± 2.5 ANOVA: F = 25.3, ** A + A vs A: **; A + A vs C: **; A vs C: ns
Trait anxiety score 35.6 ± 4.9 51.3 ± 8.6 30.5 ± 5.4 ANOVA: F = 45.9, ** a + a vs A: **; a + a vs C: **; a vs C: ns
con recaída en el seguimiento (n = 19 of 31) 7 de 16 5 de 15 χ2: 0.35, ns

Tabla 1.

Características descriptivas (media ± DE) para alcohólicos sin comorbilidad (A), alcohólicos con trastorno de ansiedad comórbida (A + A) y controles sanos (C)

. Grupo . . .
Parámetro . A (n = 18). A + A ( n = 18). C (n = 15). Estadísticas . Bonferroni post hoc .
**P < 0.01; ns, no significativo.
Edad 39.7 ± 6.9 38.9 ± 7.5 39.7 ± 6.8 ANOVA: F = 0.07, ns
la dependencia del Alcohol en parientes de primer grado 29.4% 50% χ2: 1.54, ns
la Duración de la dependencia (años) 11.6 ± 8.1 12.9 ± 6.8 t = 0.51, ns
la Duración de la abstención (semanas) 3.3 ± 2.6 4.0 ± 2.4 t = 0.83, ns
el índice de masa Corporal 25.4 ± 4.6 25.0 ± 2.4 24.5 ± 2.6 ANOVA: F = 0.26, ns
Estado de cuenta de la ansiedad 30.5 ± 6.2 44.8 ± 9.2 31.1 ± 2.5 ANOVA: F = 25.3, ** a + a vs A: **; a + a vs C: **; a vs C: ns
el Rasgo de ansiedad puntuación 35.6 ± 4.9 51.3 ± 8.6 30.5 ± 5.4 ANOVA: F = 45.9, ** a + a vs A: **; a + a vs C: **; a vs C: ns
con recaída en el seguimiento (n = 19 of 31) 7 de 16 5 de 15 χ2: 0.35, ns
. Grupo . . .
Parámetro . A (n = 18). A + A ( n = 18). C (n = 15). Estadísticas . Bonferroni post hoc .
**P < 0.01; ns, no significativo.
Edad 39.7 ± 6.9 38.9 ± 7.5 39.7 ± 6.8 ANOVA: F = 0.07, ns
la dependencia del Alcohol en parientes de primer grado 29.4% 50% χ2: 1.54, ns
la Duración de la dependencia (años) 11.6 ± 8.1 12.9 ± 6.8 t = 0.51, ns
la Duración de la abstención (semanas) 3.3 ± 2.6 4.0 ± 2.4 t = 0.83, ns
el índice de masa Corporal 25.4 ± 4.6 25.0 ± 2.4 24.5 ± 2.6 ANOVA: F = 0.26, ns
Estado de cuenta de la ansiedad 30.5 ± 6.2 44.8 ± 9.2 31.1 ± 2.5 ANOVA: F = 25.3, ** a + a vs A: **; a + a vs C: **; a vs C: ns
el Rasgo de ansiedad puntuación 35.6 ± 4.9 51.3 ± 8.6 30.5 ± 5.4 ANOVA: F = 45.9, ** a + a vs A: **; a + a vs C: **; a vs C: ns
Con recaída en el seguimiento (n = 19 of 31) 7 de 16 5 de 15 χ2: 0.35, ns
Fig. 1.

Presión arterial y prueba de esfuerzo. Hubo un tiempo significativo, pero ningún tiempo × efectos de grupo con respecto a la presión arterial diastólica (inferior) y sistólica (superior) antes y después de la TSST (media ± MEM). ** P < 0,01.

Fig. 1.

Presión arterial y prueba de esfuerzo. Hubo un tiempo significativo, pero ningún tiempo × efectos de grupo con respecto a la presión arterial diastólica (inferior) y sistólica (superior) antes y después de la TSST (media ± MEM). ** P < 0,01.

Fig. 2.

Respuesta al estrés del cortisol sérico. El área bajo la curva (AUC) (media ± SEM) se da para el cortisol, diferenciada por la dependencia del alcohol de los grupos con (A + A) y sin (A) trastorno de ansiedad comórbido, y controles sanos (C). ANOVA con test post hoc de Bonferroni: * P < 0,05; ns, no significativo.

Fig. 2.

Respuesta al estrés del cortisol sérico. El área bajo la curva (AUC) (media ± SEM) se da para el cortisol, diferenciada por la dependencia del alcohol de los grupos con (A + A) y sin (A) trastorno de ansiedad comórbido, y controles sanos (C). ANOVA con test post hoc de Bonferroni: * P < 0,05; ns, no significativo.

Fig. 3.

Respuesta inmediata al estrés por cortisol. Se dan valores de cortisol Delta (es decir, T2 – T1) para alcohólicos agrupados de acuerdo con la recaída en la semana 6 de seguimiento (media ± SEM). ANOVA con test post hoc de Bonferroni: * P < 0,05; ns, no significativo.

Fig. 3.

Respuesta inmediata al estrés por cortisol. Se dan valores de cortisol Delta (es decir, T2 – T1) para alcohólicos agrupados de acuerdo con la recaída en la semana 6 de seguimiento (media ± SEM). ANOVA con test post hoc de Bonferroni: * P < 0,05; ns, no significativo.

*

Autor al que debe dirigirse la correspondencia: Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Universidad de Luebeck, Ratzeburger Allee 160, 23538 Luebeck, Alemania.

Este estudio fue apoyado por una beca de la Universidad de Lübeck.

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