Heterogeneidad Genética de los Síndromes Corazón-Mano

Las malformaciones congénitas cardíacas y de las extremidades superiores ocurren frecuentemente en asociación y se clasifican como síndromes corazón-mano. A pesar de las múltiples similitudes en las presentaciones clínicas de estos síndromes, se desconoce si los síndromes hereditarios de mano-corazón surgen de defectos genéticos comunes o distintos. Una variedad de criterios morfológicos y anatómicos han llevado a otros a postular que las cardiopatías congénitas surgen de un número limitado de defectos genéticos compartidos.12 El esclarecimiento de las etiologías genéticas de estos síndromes corazón-mano autosómicos dominantes mejorará el diagnóstico y el manejo de un grupo complejo de trastornos con expresión fenotípica muy variable.

El síndrome mano-corazón más común es el síndrome de Holt-Oram3 (MIM No. 142900). El diagnóstico se basa en anomalías de los rayos radiales preaxiales esqueléticos que pueden ser unilaterales y asimétricas y pueden variar desde hallazgos sutiles subclínicos hasta focomelia franca. Más de 85% de las personas afectadas también tienen malformaciones cardíacas que, por lo general, incluyen defectos septales auriculares y/o ventriculares y enfermedad ganglionar auriculoventricular. El raro síndrome Mano-Corazón Tipo II (síndrome de Tabatznik)45 no tiene etiología conocida y se caracteriza por anomalías en las extremidades superiores (deltoides hipoplásicos, anomalías esqueléticas en los húmeros, radios, lsnae y huesos tenares, y braquidactilia tipo D) y arritmias cardíacas congénitas (ritmos de unión y fibrilación auricular). El síndrome Mano-Corazón Tipo III36, poco conocido (MIM No. 140450) es fenotípicamente similar y se caracteriza por enfermedad de conducción cardíaca (retrasos intraventriculares y síndrome del seno enfermo). Las malformaciones esqueléticas se limitan a las manos y los pies (braquidactilia tipo C). Aún no se han identificado defectos septales en pacientes con síndrome Mano-Corazón Tipo III. También existen similitudes clínicas entre los síndromes mano-corazón y una variedad de otras afecciones de «fenocopia parcial» autosómica dominante menos complejas, incluidas las comunicaciones interauriculares familiares (ASD) con enfermedad de conducción37 (MIM No. 108900) que ocurren sin deformidades de las extremidades, y malformaciones familiares de las extremidades que ocurren sin defectos cardíacos.

La identificación de la ubicación cromosómica de un gen de enfermedad permite realizar estudios para determinar si trastornos fenotípicamente similares están relacionados genéticamente. Hemos demostrado previamente que un locus de enfermedad responsable del síndrome de Holt-Oram en dos familias se mapea al cromosoma humano 12q2.8 Los análisis de cinco familias adicionales reportados aquí demuestran que el mismo locus genético causa el síndrome de Holt-Oram en más de 60 individuos afectados. Para determinar si las anomalías cardíacas y/o de las extremidades encontradas en otros síndromes corazón-mano o en síndromes de fenocopia parcial también se deben a un defecto genético en el cromosoma 12q2, hemos aplicado el análisis de enlace genético a parientes afectados por síndrome Corazón-Mano Tipo III o TEA familiar con enfermedad de la conducción. (El pequeño tamaño de las familias con síndrome Mano-Corazón Tipo II/síndrome de Tabatznik impide realizar análisis de vinculación informativos para este trastorno. Demostramos que los síndromes corazón-mano son genéticamente heterogéneos, y los trastornos de fenocopia parcial surgen de mutaciones en loci genómicos distintos de los que causan el síndrome de Holt-Oram.

Métodos

Estado Clínico

Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes de acuerdo con el Comité del Hospital Brigham and Women’s para la Protección de los Sujetos Humanos de los Riesgos de la Investigación. Los familiares fueron examinados sin conocimiento del estado del genotipo mediante una historia clínica exhaustiva y un examen físico, ECG y ecocardiografía transtorácica con Doppler de flujo de color. Las familias con síndrome de Holt-Oram fueron evaluadas como se describió anteriormente.89 Todos los individuos con riesgo de síndrome Mano-Corazón Tipo III (familia C, Fig.1) y los individuos seleccionados con TEA familiar y bloqueo auriculoventricular (familia P, Fig. 1) se sometieron a estudios radiográficos de las extremidades superiores. El síndrome Mano-Corazón Tipo III se diagnosticó en la familia C si un individuo tenía evidencia macroscópica o radiográfica de deformidad de la mano con o sin enfermedad cardíaca asociada. Los individuos de la familia P fueron diagnosticados como afectados con base en evidencia ecocardiográfica y ECG de TEA y bloqueo auriculoventricular.

Análisis genéticos

Se aisló ADN genómico de linfocitos periféricos como se describió previamente8 o de sangre completa con columnas QIAamp (Qiagen). Las repeticiones polimórficas cortas en tándem (STR, también denominadas microsatélites) se amplificaron con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con secuencias de imprimación de nucleótidos publicadas y se analizaron en geles de poliacrilamida-urea desnaturalizantes como se describió anteriormente.8

Se realizaron análisis de enlace de dos puntos con mlink (V5.1) y análisis multipunto con linkmap.10 La penetrancia se fijó en 0,95 para todos los análisis. Se realizaron análisis de enlace multipunto con los loci polimórficos D12S84, DAO y D12S79. El locus del síndrome de Holt-Oram está flanqueado por D12S84 y DAO en el lado centroromérico y D12S79 en el lado telomérico. Los Loci DAO y D12S84 map de 5,5 centímetros (cM) y 6 cM, respectivamente, se tomaron frecuencias de alelos centroméricos a D12S79.8 a partir de datos publicados cuando estaban disponibles y se estimaron de otro modo a partir de al menos 30 cromosomas. Se utilizó el programa homog para probar la heterogeneidad.10

Resultados

Evaluaciones Clínicas

Síndrome de Holt-Oram (Síndrome Mano-Corazón Tipo I)

Las evaluaciones de familias multigeneracionales F, L, M, O y Q revelaron 25 individuos típicamente afectados por el síndrome de Holt-Oram autosómico dominante. Todos exhibieron anomalías esqueléticas en la parte superior del brazo que variaron en gravedad desde hallazgos radiográficos subclínicos de los radios o huesos tenares hasta focomelia franca. Las manifestaciones cardíacas, cuando estaban presentes, incluían defectos del tabique auricular (tipo secundario) y ventricular, un defecto del canal auriculoventricular y varios grados de bloqueo auriculoventricular.

Síndrome Mano-Corazón Tipo III

La familia C (Fig.1) es un parentesco español descrito previamente por uno de nosotros (F. P.) con enfermedad esquelética y cardíaca que se hereda como rasgo autosómico dominante. Tres individuos afectados vivos tenían braquidactilia tipo C manifestada como hipoplasia de los metacarpos y falanges de la mano, así como un osículo extra del dedo índice. Los individuos II-1 y III-1 también presentaron hipoplasia y aplasia de falanges de pies. Cada individuo afectado también tenía enfermedad del sistema de conducción cardíaca: el individuo II-1 tenía síndrome del seno enfermo; los individuos III-1 y III-4 tenían bloqueo de rama derecha. Ninguno tenía evidencia de defectos de septicemia cardíaca.

TEA Con Bloqueo Auriculoventricular

La familia P (Figura 1) es un pariente norteamericano de ascendencia anglosajón descrito previamente por uno de nosotros (W. E. P.). Los TEA y el bloqueo auriculoventricular se heredan en esta familia en un patrón autosómico dominante. Ocho de los 14 individuos afectados de esta raza estaban vivos y disponibles para su estudio. Todos tenían bloqueo auriculoventricular de primer grado preoperatorio. Cada individuo afectado, con la excepción del individuo IV-7, tuvo una comunicación interauricular de ostium secundum que requirió intervención quirúrgica. Además, el individuo V-1 tenía comunicación interventricular. No hubo anormalidades óseas macroscópicas ni radiográficas en ningún individuo de la familia P con anormalidades cardíacas.

Estudios genéticos

Análisis de STR polimórficos («Métodos») en cinco familias (F, L, M, O y Q) demostraron la vinculación de estos síndromes Holt-Oram con el locus previamente identificado en el cromosoma 12q2. El programa homog proporcionó pruebas adicionales de homogeneidad (confianza>99%; datos no mostrados). La compilación de estos datos con estudios genéticos anteriores8 arrojó una puntuación combinada de LOD (Logaritmo de las Probabilidades) multipunto de 25 (Fig.2) y proporcionó probabilidades mayores de 1025:1 de que el gen de la enfermedad del síndrome de Holt-Oram se localice en el cromosoma 12q2.

Los análisis de STR polimórficos en la familia C (síndrome Mano-Corazón Tipo III) y la familia P (TEA familiar con bloqueo auriculoventricular) excluyeron la vinculación con el locus del síndrome de Holt-Oram. Las puntuaciones de LOD multipunto en cada familia fueron inferiores a -2,0 en todo el intervalo entre D12S79 y DAO (Fig.2). Los análisis con el programa homog indicaron que ni el síndrome Mano-Corazón Tipo III ni los TEA familiares con bloqueo auriculoventricular probablemente se deban a mutaciones en el gen del síndrome de Holt-Oram en el cromosoma 12q2 (confianza>99%; datos no mostrados). Debido a que un informe anterior sugirió la posible vinculación de un defecto genético responsable de los TEA familiares con el locus HLA en el cromosoma humano, se realizaron estudios adicionales en la familia P. Se obtuvieron puntajes de LOD inferiores a -2,0 para STR flanqueante de 10 cM D6S105, excluyendo esto como la ubicación genómica del gen de la enfermedad en la familia P.

Discusión

Demostramos que dos trastornos, el síndrome Mano-Corazón Tipo III y los TEA familiares acompañados de anomalías de la conducción auriculoventricular, son genéticamente distintas del síndrome de Holt-Oram. Aunque clínicamente estos trastornos parecen ser fenocopias parciales del síndrome de Holt-Oram, ninguno de los dos está vinculado genéticamente al cromosoma 12q2. En combinación con el establecimiento previo de loci genéticos para la deformidad preaxial aislada de la extremidad1314,estos datos proporcionan pruebas claras de heterogeneidad genética entre síndromes que comparten hallazgos de deformidad de los rayos radiales esqueléticos, defectos de septación cardíaca o enfermedad del sistema de conducción.

Los estudios genéticos en la familia P excluyeron claramente el locus HLA en el cromosoma 61112 como la causa de la enfermedad del sistema de conducción y de los TEA. Si bien puede existir heterogeneidad genética de los TEA, el enlace de HLA propuesto anteriormente puede reflejar un hallazgo espurio basado en datos compuestos derivados de parientes en los que los análisis independientes no proporcionaron pruebas de enlace.

Las malformaciones cardíacas y de las extremidades que caracterizan a los síndromes mano-corazón relativamente raros con frecuencia ocurren de forma aislada o en el entorno de otros trastornos congénitos del sistema multiorgánico que probablemente sean genéticamente heterogéneos. Por ejemplo, los pacientes con anemia de Fanconi pueden verse afectados por radios hipoplásicos en presencia o ausencia de defectos conotrunculares o septales.15 Sin embargo, dado que el defecto del gen de la anemia de Fanconi causa una mayor fragilidad del ADN, la deformidad cardíaca y esquelética puede representar efectos directos de las mutaciones de Fanconi o efectos secundarios en otros genes, como el gen del síndrome de Holt-Oram. La coocurrencia de deformidad cardíaca y de las extremidades con anomalías genitourinarias, hematológicas y vasculares en el síndrome de Kaufman-McKusick, el síndrome de Radio Ausente de Trombocitopenia, la focomelia SC o el síndrome de Roberts 3 sugiere que al menos algunos de los genes involucrados en estos síndromes tienen acciones ubicuas o afectan las vías de desarrollo tempranas que comprenden una cascada reguladora en la morfogénesis cardíaca y esquelética.

A pesar de la marcada heterogeneidad genética de los síndromes corazón-mano, la heterogeneidad genética del síndrome de Holt-Oram en sí es mínima. De 22 parientes que we8 y otros1617 han evaluado genéticamente, se ha demostrado que el síndrome de Holt-Oram no está vinculado al locus del cromosoma 12q2 en una sola familia. Debido a que el síndrome de Holt-Oram puede manifestarse tan sutilmente como una malformación radiográfica asimétrica unilateral del hueso carpal31819,el criterio diagnóstico de Terrett et al17 de defectos radiales bilaterales puede explicar la ausencia de vínculo en esta familia. Además, es posible que el trastorno no vinculado que segrega en esta familia sea en realidad un síndrome de fenocopia corazón-mano no Holt-Oram. Concluimos que el locus predominante para el síndrome de Holt-Oram se encuentra en el cromosoma 12q2.

Se ha propuesto que varios genes, como los genes homeobox, los factores de crecimiento de péptidos y los receptores de ácido retinoico, contribuyen al desarrollo cardíaco y de las extremidades. Aunque la localización genómica excluye genes conocidos como el gen del síndrome de Holt-Oram, cada uno sigue siendo un candidato importante para el síndrome Corazón-Mano Tipo III y el TEA familiar con síndrome de bloqueo auriculoventricular estudiado aquí. Los esfuerzos continuos para identificar los morfógenos cardíacos y de las extremidades contribuirán al análisis genético de todos los síndromes cardíacos y de las manos y mejorarán nuestra comprensión del desarrollo normal, así como de las malformaciones congénitas.

 Figura 1.

Figura 1. Pedigrí que muestra herencia del síndrome mano-corazón tipo III en la familia C y defectos de comunicación interauricular familiar con bloqueo auriculoventricular en la familia P. Los cuadrados indican hombres; círculos, mujeres. Se muestra el estado de afecto: símbolos sólidos, afectados; símbolos abiertos, no afectados. Los símbolos con una barra denotan a los miembros de la familia fallecidos.

 Gráfico 2

Figura 2. Gráfico que muestra la heterogeneidad genética de los síndromes corazón-mano. Se muestra un gráfico combinado multipunto de la puntuación de odds (LOD) para el locus del síndrome de Holt-Oram (HOS) en las familias F, L, M, O y Q y las familias A y B descritas anteriormente.8 D12S79 se traza arbitrariamente a 0 centímetros (cM) de abscisa; DAO y D12S84 se encuentran a 5,5 y 6 cm de distancia, respectivamente. Las puntuaciones de LOD multipunto excluyeron el vínculo genético (<-2.0) entre las comunicaciones interauriculares familiares y el bloqueo auriculoventricular (familia P, triángulos) o el síndrome mano-corazón tipo III (familia C, cuadrados) en el intervalo que flanquea el locus HOS.

Los autores están en deuda con los miembros de las familias, sin cuya generosa ayuda estos estudios no habrían sido posibles, y con Mohammed Miri por la asistencia técnica. Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la American Heart Association (Dr. Basson, Bugher Fellowship), el Wellcome Trust (Dr. MacRae), la Peabody Foundation, Inc (Dr. Holmes), el Howard Hughes Medical Institute (Drs J. G. y Christine Seidman), y una subvención sin restricciones de Bristol-Myers Squibb (Drs J. G. y Christine Seidman).

Notas al pie

Correspondencia a Christine Seidman, MD, Departamento de Genética, Escuela de Medicina de Harvard Alpert Bldg, Habitación 533, 200 Longwood Ave, Boston, MA 02115.

  • 1 Fraser FC, Hunter ADW. Relaciones etiológicas entre categorías de malformaciones cardíacas congénitas. Am J Cardiol.1975; 36:793-796. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Corone R, Bonaiti C, Feingold J, Fromont S, Berthet-Bondet D. Cardiopatía congénita familiar: ¿cómo se relacionan los diversos tipos? Am J Cardiol.1983; 51:942-945. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man: Catalogs of Autosomal Dominant, Autosomal Recessive, and X-linked Phenotypes (en inglés). 10th ed. Johns Hopkins University Press; 1992. Google Scholar
  • 4 Temtamy S, McKusik V. The genetics of hand malformations (en inglés). Defectos de Nacimiento.1978; 14:241-244. MedlineGoogle Scholar
  • 5 Silengo MC, Biagioli M, Guala A, Lopez-Bell G, Lala R. Síndrome Corazón-mano II: un informe del síndrome de Tabatznik con nuevos hallazgos. Clin Genet.1990; 38:105-113. MedlineGoogle Scholar
  • 6 Ruiz de la Fuente S, Prieto F. Síndrome Corazón-mano III: un nuevo síndrome en tres generaciones. Hum Genet.1980; 55:43-47.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Pease WE, Nordenberg A, Ladda RL. Comunicación interauricular familiar con conducción auriculoventricular prolongada. Circulación.1976; 53:759-762. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Basson CT, Cowley GS, Solomon SD, Weissman B, Poznanski AK, Traill TA, Seidman JG, Seidman CE. Espectro clínico y genético del síndrome de Holt-Oram (síndrome Corazón-Mano). N Engl J Med.1994; 330:885-891. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Marcus RH, Marcus BD, Levin SE. Síndrome cardiovascular de las extremidades superiores (síndrome de Holt-Oram) en una familia sudafricana. S Afr Med J. 1985; 67: 1013-1014. MedlineGoogle Scholar
  • 10 Ott J. Un programa informático para el análisis de enlaces de pedigríes humanos generales. Soy J Hum Genet.1967; 28:528-529. Google Scholar
  • 11 Mohl VW, Mayr WR, Hauser G, Reuer E, Wimmer M, Herbich J. Mecanismos comunes de formación de malformaciones en defectos de septo auricular hereditarios y esporádicos tipo II. 1979; 91: 307-314. MedlineGoogle Scholar
  • 12 Mohl W, Mayr WR. Comunicación interauricular de tipo secundario y ALH. Antígenos tisulares.1977; 10:121-122. MedlineGoogle Scholar
  • 13 genes de dedos de zinc de Vortkamp A, Gessler M, Grzeschick K.-H. GLI3 interrumpidos por translocaciones en familias con síndrome de Greig. Naturaleza.1991; 352:539-540. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Tsukurov O, Boehmer A, Flynn J, Nicolai J-P, Hamel B, Traill S, Zaleske D, Mankin HJ, Yeon H, Ho C, Tabin C, Seidman JG, Seidman C. A El locus de la enfermedad de la polisindactilia bilateral compleja se asigna al cromosoma 7q36. Nat Genet.1994; 6:282-286. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Verlander PC, Lin JD,Udono MU, Zhang Q, Gibson RA, Mathew CG, Auerbach AD. Análisis de mutaciones del gen de la anemia de Fanconi FACC. Soy J Hum Genet.1994; 54:595-601. MedlineGoogle Scholar
  • 16 Bonnet D, Pelet A, Legeai-Mallet L, Sidi D, Mathieu M, Parent P, Plauchu H, Serville F, Schinzel A, Weissenbach J, Kachaner J, Munnich A, Lyonnet S. A el gen para el síndrome de Holt-Oram se asigna al brazo largo distal del cromosoma 12. Nat Genet.1994; 6:405-408. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Terrett JA, Newbury-Ecob R, Cross GS, Fenton I, Raeburn JA, Young ID, Brook JD. El síndrome de Holt-Oram es una enfermedad genéticamente heterogénea con un locus mapeado al cromosoma humano 12q. Genet Nat.1994; 6:401-404. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hurst JA, Hall CM, Baraitser M. The Holt-Oram syndrome. J Med Genet.1991; 28:406-410. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Smith AT, Sack GH Jr, Taylor GJ. Holt-Oram syndrome. J Pediatr.1979; 95:538-543.CrossrefMedlineGoogle Scholar

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