genetisk heterogenitet af hjerte-hånd-syndromer

medfødte misdannelser i hjerte og øvre lemmer forekommer ofte i forening og klassificeres som hjerte-hånd-syndromer. På trods af flere ligheder i de kliniske præsentationer af disse syndromer forbliver det ukendt, om arvelige hjerte-hånd-syndromer stammer fra almindelige eller forskellige genetiske defekter. En række morfologiske og anatomiske kriterier har fået andre til at postulere, at medfødte hjertesygdomme stammer fra et begrænset antal delte genetiske defekter.12 belysning af de genetiske etiologier af disse autosomale dominerende hjerte-hånd-syndromer vil forbedre diagnosen og håndteringen af en kompleks gruppe af lidelser med meget variabel fænotypisk ekspression.

det mest almindelige hjerte-hånd-syndrom er Holt-Oram-syndromet3 (MIM No. 142900). Diagnosen er baseret på skeletpræaksiale radiale stråleabnormiteter, der kan være ensidige og asymmetriske og kan variere fra subtile, subkliniske fund til ærlig phocomelia. Mere end 85% af de berørte personer har også hjertemisdannelser, der typisk inkluderer atrielle og/eller ventrikulære septumdefekter og atrioventrikulær nodal sygdom. Det sjældne hjerte-hånd-syndrom Type II (Tabatsniks syndrom)45 har ingen kendt etiologi og er kendetegnet ved abnormiteter i øvre lemmer (hypoplastiske deltoider, skeletanomalier i humeri, radier, ulnae og thenar knogler; og brachydactyly type D) og medfødte hjertearytmier (krydsrytmer og atrieflimren). Det dårligt forståede hjerte-hånd-syndrom Type III36 (MIM nr. 140450) er fænotypisk ens og er karakteriseret ved hjerteledningssygdom (intraventrikulære forsinkelser og sygt sinus syndrom). Skeletmisdannelser er begrænset til hænder og fødder (brachydactyly type C). Septaldefekter er endnu ikke identificeret hos patienter med hjerte-hånd-syndrom Type III. der findes også kliniske ligheder mellem hjerte-hånd-syndromerne og en række andre mindre komplekse autosomale dominerende “partielle fænokopi” – tilstande, herunder familiære atriale septumdefekter (ASDs) med ledningssygdom37 (MIM nr. 108900), der forekommer uden lemmer deformiteter, og familiære lemmer misdannelser, der opstår uden hjertefejl.

identifikation af det kromosomale sted for et sygdomsgen tillader undersøgelser for at fastslå, om fænotypisk lignende lidelser er genetisk beslægtede. Vi har tidligere vist, at en sygdom locus ansvarlig for Holt-Oram syndrom i to familier kort til humant kromosom 12k2.8 analyser af yderligere fem familier rapporteret her viser, at det samme genetiske locus forårsager Holt-Oram syndrom hos mere end 60 berørte personer. For at bestemme, om hjerte-og/eller lemabnormiteter, der findes i andre hjerte-hånd-syndromer eller i delvise fænokopisyndromer, også skyldes en gendefekt på kromosom 12k2, har vi anvendt genetisk koblingsanalyse til slægtninge, der er påvirket af hjerte-hånd-syndrom Type III eller familiær ASD med ledssygdom. (Den lille størrelse af familier med hjerte-hånd-syndrom type II/Tabatsniks syndrom udelukker informative koblingsanalyser for denne lidelse.) Vi demonstrerer, at hjerte-hånd-syndromer er genetisk heterogene, og partielle fænokopiforstyrrelser stammer fra mutationer ved genomiske loci, der adskiller sig fra det, der forårsager Holt-Oram-syndrom.

metoder

klinisk Status

informeret samtykke blev opnået fra alle deltagere i overensstemmelse med Brigham og Kvindehospitaludvalget for beskyttelse af mennesker mod Forskningsrisici. Familiemedlemmer blev screenet uden kendskab til genotype status ved en grundig historie og fysisk undersøgelse, EKG og transthoracic ekkokardiografi med farvestrøm Doppler. Familier med Holt-Oram syndrom blev evalueret som beskrevet tidligere.89 alle personer med risiko for hjerte-hånd-syndrom Type III (familie C, Fig 1) og udvalgte personer med familiær ASDs og atrioventrikulær blok (familie P, Fig 1) havde radiografiske undersøgelser af de øvre lemmer. Hjerte-hånd-syndrom Type III blev diagnosticeret i familie C, hvis en person havde brutto eller radiografiske tegn på hånddeformitet med eller uden tilknyttet hjertesygdom. Personer i familie P blev diagnosticeret som påvirket på basis af ekkokardiografisk og EKG-bevis for ASD og atrioventrikulær blok.

genetiske analyser

genomisk DNA blev isoleret fra perifere lymfocytter som tidligere beskrevet8 eller fra fuldblod med Chiaamp-søjler (Chiagen). Polymorfe korte tandem-gentagelser (STRs, også betegnet mikrosatellitter) blev amplificeret med polymerasekædereaktionen (PCR) med offentliggjorte nukleotidprimer-sekvenser og analyseret på denaturering af polyacrylamid-urinstofgeler som tidligere beskrevet.8

to-punkts koblingsanalyser blev udført med mlink (V5.1), og multipunktsanalyser blev udført med linkmap.10 penetrans blev sat til 0,95 for alle analyser. Multipunktbindingsanalyser blev udført med polymorfe loci D12S84, DAO og D12S79. Holt-Oram syndrom locus er flankeret af D12S84 og DAO på den centromere side og D12S79 på den telomere side. Loci DAO og D12S84 kortlægger henholdsvis 5,5 centimorgan (cM) og 6 cM centromere til D12s79.8 allelfrekvenser blev taget fra offentliggjorte data, hvor de var tilgængelige, og ellers estimeret fra mindst 30 kromosomer. Homog-programmet blev brugt til at teste for heterogenitet.10

resultater

kliniske evalueringer

Holt-Oram syndrom (hjerte-hånd syndrom type i)

evalueringer af multigenerationelle familier F, L, M, O og K afslørede 25 individer typisk påvirket3589 af det autosomale dominerende Holt-Oram syndrom. Alle udviste overarms skeletanomalier, der varierede i sværhedsgrad fra subkliniske radiografiske fund af radier eller thenarben til frank phocomelia. Hjerte manifestationer, når de var til stede, omfattede atrielle (secundum type) og ventrikulære septumdefekter, en atrioventrikulær kanalfejl og forskellige grader af atrioventrikulær blok.

hjerte-Håndsyndrom Type III

familie C (Fig 1) er en spansk slægt, der tidligere er beskrevet6 af en af os (F. P.) med skelet-og hjertesygdom, der er arvet som et autosomalt dominerende træk. Tre levende berørte individer havde brachydactyly type C manifesteret som hypoplasi af håndmetacarpals og phalanges samt en ekstra ossicle af pegefingeren. Personer II-1 og III-1 udviste også hypoplasi og aplasi af fodfalanger. Hvert berørt individ havde også hjerte ledningssystem sygdom: individuel II-1 havde syg sinus syndrom; individer III-1 og III-4 havde højre bundtgrenblok. Ingen havde tegn på hjertefejl.

ASD med atrioventrikulær blok

familie P (Fig 1) er en nordamerikansk slægt af angelsaksisk afstamning tidligere beskrevet7 af en af os (V. E. P.). ASDs og atrioventrikulær blok er arvet i denne familie i et autosomalt dominerende mønster. Otte af 14 berørte personer i denne slægt var i LIVE og tilgængelige til undersøgelse. Alle havde præoperativ første grads atrioventrikulær blok. Hvert berørt individ, med undtagelse af individuel IV-7, havde en ostium secundum ASD, der krævede kirurgisk indgreb. Derudover havde individuel V-1 en ventrikulær septumdefekt. Der var hverken grove eller radiografiske skeletabnormiteter hos nogen individer i familie P med hjerteabnormiteter.

genetiske undersøgelser

analyser af polymorfe STRs (“metoder”) i fem familier (F, L, M, O og K) viste kobling af disse Holt-Oram syndromer til det sted, der tidligere blev identificeret på kromosom 12k2. Homog-programmet gav yderligere bevis for homogenitet (>99% tillid; data ikke vist). Kompilering af disse data med tidligere genetiske undersøgelser8 gav en kombineret multipoint LOD (logaritme af Odds) score på 25 (Fig 2) og tilvejebragte odds på større end 1025:1, At Holt-Oram syndrom sygdomsgen er placeret på kromosom 12k2.

analyser af polymorfe STRs i familie C (hjerte-Håndsyndrom Type III) og familie P (familiær ASD med atrioventrikulær blok) udelukkede binding til Holt-Oram syndrom locus. Multipoint LOD-score i hver familie var mindre end -2,0 på tværs af hele intervallet mellem D12S79 og DAO (Fig 2). Analyser med homog-programmet viste, at hverken hjerte-hånd-syndrom Type III eller familiær ASD med atrioventrikulær blok sandsynligvis skyldes mutationer i Holt-Oram-syndromgenet på kromosom 12k2 (>99% tillid; data ikke vist). Fordi en tidligere rapport antydede mulig binding af en gendefekt, der er ansvarlig for familiær ASD ‘ er til HLA-locus på humant kromosom 6.1112 yderligere undersøgelser blev udført i familie P. LOD-score mindre end -2,0 blev opnået for 10 cM flankerende STR D6S105, eksklusive dette som den genomiske placering af sygdomsgenet i familien P.

Diskussion

vi demonstrerer, at to lidelser, hjerte-Håndsyndrom Type III og familiær ASD ledsaget af atrioventrikulære ledningsforstyrrelser, er genetisk forskellige fra Holt-Oram syndrom. Mens disse lidelser klinisk synes at være partielle fænokopier af Holt-Oram syndrom, er ingen af dem genetisk forbundet med kromosom 12k2. Kombineret med tidligere etablering af genetiske loci for isoleret præaksial lemdeformitet,1314 disse data giver klare beviser for genetisk heterogenitet blandt syndromer, der deler fund af skeletradial stråledeformitet, hjertespektationsdefekter og/eller ledningssystemsygdom.

genetiske undersøgelser i familie P udelukkede klart HLA-locus på kromosom 61112 som årsag til både ledningssystemsygdom og ASDs. Mens genetisk heterogenitet af ASDs kan eksistere, den tidligere foreslåede HLA-binding kan afspejle et falsk fund baseret på sammensatte data afledt af slægtninge, hvor uafhængige analyser ikke fremlagde bevis for sammenkobling.

misdannelser i hjerte og lemmer, der karakteriserer de relativt sjældne hjerte-hånd-syndromer, forekommer ofte isoleret eller i indstillingen af andre medfødte lidelser i multiorgan-systemet, der sandsynligvis er genetisk heterogene. For eksempel kan patienter med Fanconis anæmi blive påvirket af hypoplastiske radier i nærvær eller fravær af conotruncal eller septal defekter.15 Da Fanconi-anæmi-gendefekten imidlertid forårsager øget DNA-skrøbelighed, kan hjerte-og skeletdeformitet repræsentere direkte virkninger af Fanconi-mutationerne eller sekundære virkninger på andre gener, såsom Holt-Oram-syndromgenet. Cooccurren af hjerte-og lemdeformitet med genitourinary, hæmatologisk, og vaskulære anomalier i Kaufman-McKusick syndrom, trombocytopeni-fraværende Radius syndrom, SC Phocomelia, eller Roberts syndrom3 antyder i det mindste nogle af de gener, der er involveret i disse syndromer, har allestedsnærværende handlinger eller påvirker tidlige udviklingsveje, der omfatter en regulerende kaskade i hjerte-og skeletmorfogenese.

på trods af den markante genetiske heterogenitet af hjerte-hånd-syndromer er den genetiske heterogenitet af Holt-Oram-syndromet i sig selv højst minimal. Af 22 slægtninge, som VI8 og andre1617 har genetisk evalueret, har Holt-Oram syndromet vist sig ikke at være forbundet med kromosomet 12k2 locus i kun en familie. Fordi Holt-Oram syndrom kan manifestere sig så subtilt som ensidig asymmetrisk radiografisk carpal knoglemisdannelse,31819 Terrett et al ‘ S17 diagnostisk kriterium for bilaterale radiale stråledefekter kan tegne sig for ikke-linkage i denne ene familie. Desuden er det muligt, at den ikke–linkede lidelse, der adskiller sig i denne familie, faktisk er et ikke-Holt-Oram phenocopy heart-hand syndrom. Vi konkluderer, at det overvejende locus for Holt-Oram syndrom er placeret på kromosom 12k2.

flere gener, såsom homeoboksgener, peptidvækstfaktorer og retinsyre-receptorer, er blevet foreslået at bidrage til udvikling af hjerte og lemmer. Selvom genomisk lokalisering udelukker sådanne kendte gener som Holt-Oram-syndromgenet, forbliver hver en vigtig kandidat til hjerte-hånd-syndrom Type III og familiær ASD med atrioventrikulært bloksyndrom undersøgt her. Løbende bestræbelser på at identificere hjerte-og lemmermorfogener vil bidrage til genetisk analyse af alle hjerte-og håndsyndromer og forbedre vores forståelse af normal udvikling såvel som medfødte misdannelser.

 Figur 1.

Figur 1. Stamtavle, der viser arv af hjerte-hånd-syndrom type III i familie C og familiære atriale septumdefekter med atrioventrikulær blok i familie P. firkanter indikerer mænd; cirkler, kvinder. Hengivenhed status vises: solide symboler, påvirket; åbne symboler, upåvirket. Symboler med skråstreg betegner afdøde familiemedlemmer.

 figur 2.

figur 2. Graf, der viser genetisk heterogenitet af hjerte-hånd-syndromer. En kombineret multipunktslog af odds (LOD) score plot vises for Holt-Oram syndrom (HOS) locus i familier F, L, M, O og K og tidligere beskrevne familier A og B. 8 d12s79 er vilkårligt afbildet ved 0 centimorgan (cM) på abscissen; DAO og D12S84 er placeret henholdsvis 5,5 og 6 cM væk. Multipoint LOD-score ekskluderede genetisk binding (<-2.0) mellem familiære atriale septale defekter og atrioventrikulær blok (familie P, trekanter) eller hjerte-håndsyndrom type III (familie C, firkanter) i intervallet flankerer HOS locus.

forfatterne står i gæld til familiemedlemmerne, uden hvis Generøse hjælp disse undersøgelser ikke ville have været mulige, og til Mohammed Miri for teknisk bistand. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra American Heart Association (Dr. Basson, Bugher-stipendiet), den vellykkede tillid (Dr. MacRae), Peabody Foundation, Inc (Dr. Holmes), Hughes Medical Institute (Drs J. G. og Christine Seidman) og et ubegrænset tilskud fra Bristol-Myers Godsbb (Drs J. G. og Christine Seidman).

fodnoter

korrespondance til Christine Seidman, MD, Institut for Genetik, Harvard Medical School Alpert Bldg, værelse 533, 200 Langtræ Ave, Boston, MA 02115.
  • 1 Fraser FC, Hunter ADV. Etiologiske forhold mellem kategorier af medfødte hjertefejl. Am J Cardiol.1975; 36:793-796. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Corone R, Bonaiti C, Feingold J, Fromont s, Berthet-Bondet D. familiær medfødt hjertesygdom: hvordan er de forskellige typer relateret? Am J Cardiol.1983; 51:942-945. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 McKusick VA. Mendelsk arv i mennesket: kataloger over autosomale dominante, autosomale Recessive og Ksbundne fænotyper. 10. udgave. Johns Hopkins University Press; 1992. Google Scholar
  • 4 Temtamy S, McKusik V. Genetik af håndmisdannelser. misdannelse.1978; 14:241-244. MedlineGoogle Scholar
  • 5 Silengo MC, Biagioli M, Guala a, Lala R. Heart-hand syndrome II: en rapport om Tabatsnik syndrom med nye fund. Clin Genet.1990; 38:105-113. Medlinegoogle Scholar
  • 6 Ruis De La Fuente s, Prieto F. Heart-hand syndrome III: et nyt syndrom i tre generationer. Hum Genet.1980; 55:43-47.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Pease vi, Nordenberg a, Ladda RL. Familiær atrial septal defekt med langvarig atrioventrikulær ledning. Omløb.1976; 53:759-762. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Basson CT, Solomon SD, Solomon SD, Possman B, Traill TA, Seidman JG, Seidman CE. Det kliniske og genetiske spektrum af Holt-Oram syndrom (hjerte-hånd syndrom). N Engl J Med.1994; 330:885-891. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Marcus RH, Marcus BD, Levin SE. Det øvre lemmer-kardiovaskulære syndrom (Holt-Oram syndrom) i en sydafrikansk familie. S AFR Med J. 1985; 67: 1013-1014. Medlinegoogle Scholar
  • 10 Ott J. et computerprogram til koblingsanalyse af generelle menneskelige stamtavler. Am J Hum Genet.1967; 28:528-529. Google Scholar
  • 11 Mohl VV, Mayr VR, Hauser G, Reuer E, VVM M, Herbich J. fælles mekanismer for misdannelsesdannelse i arvelig og sporadisk atrial septumdefekt type II.1979; 91:307-314. Medlinegoogle Scholar
  • 12 Mohl V, Mayr VR. Atrial septal defekt af secundum typen og HLA. Vævsantigener.1977; 10:121-122. Medlinegoogle Scholar
  • 13 Vortkamp a, Gessler M, Grseschick K.-H. GLI3-fingergener afbrudt af translokationer i Greig-syndromfamilier. Natur.1991; 352:539-540. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Tsukurov O, Boehmer a, Flynn J, Nicolai J-P, Hamel B, Traill S, Saleske D, Mankin HJ, Yeon H, Ho C, Tabin C, Seidman JG, Seidman C. En kompleks bilateral polysyndactyly sygdom locus kortlægger kromosom 7k36. Nat Genet.1994; 6:282-286. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Verlander PC, Lin JD, Udono MU, Jang, Gibson RA, Mathias CG, Auerbach AD. Mutationsanalyse af Fanconi-anæmi-genet FACC. Am J Hum Genet.1994; 54:595-601. MedlineGoogle Scholar
  • 16 Bonnet D, Pelet a, Legeai-Mallet L, Sidi D, Mathieu M, forælder P, Plauchu H, Serville F, Vissenbach J, Kachaner J, Munnich a, Lyonnet S. et gen for Holt-Oram syndrom kortlægger den distale lange arm af kromosom 12. Nat Genet.1994; 6:405-408. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Terrett JA, Ecob R, Cross GS, Fenton I, Raeburn JA, Young ID, Brook JD. Holt-Oram syndrom er en genetisk heterogen sygdom med en locus kortlægning til humant kromosom 12k. Nat Genet.1994; 6:401-404. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hurst JA, Hall CM, Baraitser M. The Holt-Oram syndrome. J Med Genet.1991; 28:406-410. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Smith AT, Sack GH Jr, Taylor GJ. Holt-Oram syndrome. J Pediatr.1979; 95:538-543.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.